Dans une revue récente publiée dans npj Antimicrobiens and Resistance, les chercheurs ont examiné les données existantes sur les agents antimicrobiens de nouvelle génération (NGA) comme alternative potentielle aux antibiotiques standards ou comme technique efficace pour étendre l’efficacité des antibiotiques lorsqu’ils sont combinés.
L’influence des antimicrobiens sur la santé s’érode rapidement en raison de l’avènement de bactéries résistantes à plusieurs médicaments.
Il est largement admis que de nouvelles tactiques de lutte contre les infections sont nécessaires de toute urgence pour réduire les effets dévastateurs de la résistance aux antimicrobiens (RAM) sur les systèmes de santé mondiaux.
Étude: Utiliser des antimicrobiens de nouvelle génération pour cibler les mécanismes d’infection. Crédit d’image : pétillants/Shutterstock.com
À propos de l’examen
Dans la présente revue, les chercheurs ont abordé la nécessité, les problèmes de développement et les mécanismes d’action des NGA qui pourraient constituer une alternative viable à l’utilisation standard des antibiotiques ou potentiellement prolonger l’efficacité des antibiotiques de première ligne lorsqu’ils sont combinés avec d’autres agents.
Le besoin des NGA et les défis du développement
Les antimicrobiens agissent en retardant ou en tuant les bactéries en ciblant des fonctions importantes des bactéries, telles que la traduction, la transcription, la formation de la paroi cellulaire et la réplication de l’acide désoxyribonucléique (ADN). La RAM évolue en raison de cette pression de sélection de type négatif exercée sur les micro-organismes.
La montée des microbes multirésistants (MDR), ainsi que la distribution de composants génétiques induisant une résistance, ont entraîné une diminution de l’efficacité des antibiotiques de première ligne, posant un danger considérable pour le système de santé mondial.
Les changements climatiques ont exacerbé l’épidémie de RAM, avec des températures ambiantes régionales plus élevées liées à une prévalence accrue de la RAM.
Au cours des trois décennies précédentes, la diminution du nombre d’antibiotiques nouvellement fabriqués et homologués a entraîné l’effondrement des procédures et des infrastructures de développement clinique.
Le temps et les coûts nécessaires à la commercialisation de nouveaux antibiotiques ont démotivé les industries pharmaceutiques, obligeant les grandes sociétés pharmaceutiques à interrompre leurs processus de développement d’antimicrobiens et à l’échec des start-ups.
Cette migration a rendu le système de santé vulnérable, augmentant la mortalité due aux infections résistantes aux antimicrobiens.
Mécanismes d’action pour le développement des NGA
Les NGA attaquent les facteurs de virulence bactérienne pour détruire le potentiel pathogène tout en préservant la survie bactérienne. Ces produits chimiques rendent les infections plus sensibles à la clairance immunitaire et, par conséquent, peut-être plus sensibles aux antibiotiques standards.
À des doses réduisant la pression de sélection et le développement de résistances, les NGA présentent des caractéristiques antivirulences.
Le développement de NGA qui sapent la configuration structurelle des biofilms bactériens pourrait être une méthode potentielle. Les enzymes extracellulaires telles que la nucléase extracellulaire spécifique à la sporulation (NucB), la pyocyanine déméthylase (PodA) et la désoxyribonucléase I (DNase I) provoquent une dispersion cellulaire forcée des biofilms dans l’environnement sous une forme planctonique sensible aux antimicrobiens.
Dans les biofilms, l’acide désoxyribonucléique extracellulaire (ADNe) sert de modèle structurel au sein de la matrice extracellulaire et pourrait contrôler l’agrégation et l’adhésion aux tissus de l’hôte. Les protéines liant l’ADN sont essentielles à l’adhérence, à la structuration et à la stabilité de la matrice du biofilm.
Il a été démontré que diriger le système immunologique vers les protéines associées au biofilm perturbe gravement l’intégrité structurelle de l’ADN extracellulaire et du biofilm.
Les antisérums contre les protéines DNABII comme le facteur hôte d’intégration A (IhfA) peuvent perturber les biofilms générés par les organismes pathogènes ESKAPE (Enterococcus faecium, Espèce de Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosaet Entérobactérie espèces).
Il a également été démontré que les méthodes basées sur les antisérums améliorent la destruction du biofilm induite par la désoxyribonucléase et la destruction des antibiotiques, ainsi que la capacité des macrophages à combattre les bactéries.
Une autre approche pour développer des NGA consiste à cibler les polysaccharides extracellulaires. Les polysaccharides extracellulaires sécrétés par les cellules sont des constituants matriciels importants, contribuant à la formation et à la persistance du biofilm.
Cependant, compte tenu du type et de la localisation de l’infection, leur capacité potentielle à envoyer des cellules et des agrégats planctoniques dans le microenvironnement, facilitant la dissémination bactérienne vers différents sites d’infection ou déclenchant une bactériémie, doit être prise en compte.
Les voies globales de régulation de la virulence peuvent être ciblées pour construire des NGA et combattre simultanément de nombreux facteurs de virulence sans affecter directement la croissance bactérienne. Perturber ces voies est une méthode viable pour le développement des NGA.
La fonctionnalité des toxines dans les bactéries peut être ciblée pour limiter la maladie, et les systèmes de sécrétion peuvent être ciblés avec des NGA au niveau de l’expression des composants, de l’assemblage des appareils, de la localisation des toxines ou des niveaux d’activité des toxines.
Les extraits de plantes sont une riche source de composés phytochimiques ayant un potentiel thérapeutique et la capacité de cibler des voies particulières chez les bactéries. En raison des forces évolutives, certains extraits de plantes présentent de meilleures caractéristiques d’absorption, de distribution, de métabolisme, d’excrétion et de toxicité (ADMET).
Cependant, il est difficile de trouver des produits chimiques actifs et de comprendre les cibles biologiques. Néanmoins, les produits phytochimiques ont le potentiel de transformer des médicaments autorisés en NGA, avec par exemple des effets anti-virulence hors cible sur les bactéries et les composants alimentaires.
Sur la base des résultats de la revue, le besoin de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre les infections MDR est urgent, les NGA constituant une approche prometteuse. Cibler les biofilms, l’ADN extracellulaire et la fonctionnalité des toxines peut réduire la toxicité ; cependant, un dépistage rigoureux est nécessaire pour déceler les effets hors cible.
