De nouvelles recherches suggèrent que les agonistes des récepteurs δ régulent la motilité intestinale et soulagent les douleurs abdominales dans un modèle de souris de syndrome du côlon irritable, offrant potentiellement une nouvelle approche de traitement ciblée du SNC.
Étude: Les agonistes des récepteurs Δ opioïdes améliorent les symptômes de type syndrome du côlon irritable via le système nerveux central. Crédit d'image: Orawan Pattarawimonchai / Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans le Journal britannique de pharmacologieun groupe de chercheurs a évalué les effets des agonistes des récepteurs du delta des opioïdes sur les symptômes de type syndrome du côlon irritable (IBS) dans un modèle chronique de la souris du stress de la défaite sociale.
Sommaire
Arrière-plan
Le SCI affecte plus de 10% de la population mondiale, provoquant un inconfort important, une qualité de vie réduite et un fardeau économique supérieur à des milliards par an. Il se caractérise par des habitudes intestinales modifiées, des douleurs abdominales et une dérégulation de l'axe du cerveau intestinal.
Les traitements actuels se concentrent principalement sur la gestion des symptômes plutôt que de traiter les mécanismes neurobiologiques sous-jacents. Bien que le stress soit un déclencheur bien établi pour le SCI, le rôle du système nerveux central dans la modulation de la fonction intestinale reste sous-exploré.
Les agonistes des récepteurs du delta opioïde ont démontré un potentiel dans le traitement des troubles liés au stress, les recherches récentes mettant en évidence leur rôle dans la régulation de l'axe du cerveau intestinal et la stabilisation de l'humeur. Cependant, leurs effets spécifiques sur les symptômes de type SII restent largement inexplorés.
L'exploration de nouvelles interventions neuromodulatrices pourrait conduire à des stratégies thérapeutiques plus efficaces. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer le rôle mécaniste des agonistes des récepteurs delta opioïdes dans la modulation de l'axe du cerveau intestinal.
À propos de l'étude
Les soins aux animaux et les procédures expérimentales ont été menées selon les directives éthiques. Des souris mâles C57BL / 6J, âgées de 4 à 5 semaines, ont été hébergées dans des conditions environnementales contrôlées.
Le stress chronique de la défaite sociale par procuration (CVSD) a été induit en exposant des souris de test à des souris éleveur à retraite de l'Institut agressif de l'Institut de la recherche sur le cancer (ICR) pendant 10 jours consécutifs. Les souris ont ensuite été évaluées pour les symptômes de type IBS.
La motilité intestinale a été mesurée à l'aide du test de repas du charbon de bois, où les souris ont subi une période de jeûne de 14 à 16 heures avant de recevoir une solution d'encre standardisée. La distance parcourue par l'encre dans les intestins a été quantifiée.
Le test d'hyperalgésie induit par la capsaïcine a évalué les réponses de la douleur viscérale en injectant la capsaïcine par voie intra-record et en enregistrant les comportements liés à la douleur.
Pour évaluer le rôle central des agonistes récepteurs du delta opioïdes, Kyushu-Nagase-Tokyo-127 (KNT-127), un agoniste sélectif, a été administré de manière systématique et intracerebroventriculaire.
De plus, un sous-groupe a reçu la naltrindole, un antagoniste des récepteurs delta-opioïde, pour déterminer les effets spécifiques aux récepteurs. Une microdialyse cérébrale in vivo a été réalisée pour analyser les concentrations de glutamate extracellulaires dans le cortex insulaire.
Des analyses statistiques ont été effectuées en utilisant l'analyse de la variance (ANOVA) suivie de tests post hoc. La taille des échantillons a été déterminée à l'aide de l'analyse de la puissance et les enquêteurs ont été aveugles aux affectations de groupe.
Résultats de l'étude
L'administration systémique de KNT-127 a considérablement réduit l'hypermotilité intestinale chez les souris CVSD par rapport aux témoins. Le rapport de transit du charbon de bois, une mesure de la motilité gastro-intestinale, était élevé chez les souris CVSDS mais normalisés après l'administration KNT-127. Cet effet était absent chez les souris naïves, indiquant l'action sélective du composé sur la dysfonction intestinale induite par le stress.
Dans le test d'hyperalgésie induit par la capsaïcine, les souris CVSDS ont présenté des comportements accrus liés à la douleur, notamment la courgence et le saut. L'administration KNT-127 a réduit ces comportements, suggérant un effet analgésique potentiel. Notamment, le comportement de léchage, indiquant un léger inconfort, est resté inchangé, indiquant une spécificité dans le ciblage de la douleur viscérale sévère.
Une analyse plus approfondie a montré que l'administration intracérébroventriculaire de KNT-127 a reproduit les effets systémiques, suggérant une atteinte au système nerveux central. À l'inverse, l'administration de naltrindole a inversé les effets bénéfiques de KNT-127, confirmant que l'activation des récepteurs du delta opioïde a médiatisé le soulagement des symptômes.
Cela a fourni des preuves solides que les effets thérapeutiques du KNT-127 ont été entraînés de manière centralisée plutôt qu'en raison d'une action périphérique directe.
Pour explorer le mécanisme sous-jacent, une microdialyse cérébrale in vivo a été réalisée pour évaluer les niveaux de glutamate extracellulaires dans le cortex insulaire, une région clé associée à la douleur viscérale et à la régulation du stress.
Les résultats ont montré que les souris CVSDs avaient des niveaux de glutamate significativement élevés par rapport aux témoins, indiquant une neurotransmission excitatrice accrue. L'administration de KNT-127 a effectivement normalisé ces niveaux de glutamate, renforçant son action neuromodulatrice.
Pour confirmer davantage le rôle du cortex insulaire dans la médiation de ces effets, une micro-infusion de KNT-127 directement dans cette région du cerveau a été réalisée. L'administration localisée a considérablement amélioré la motilité intestinale, soutenant davantage l'hypothèse selon laquelle l'activation des récepteurs du delta opioïde dans le cortex insulaire joue un rôle pivot dans la modulation des symptômes de type SIC.
Cela met en évidence une composante centrale cruciale de l'axe du cerveau intestinal, différenciant cette approche des traitements traditionnels du SCI qui ciblent principalement les mécanismes périphériques.
Ces résultats suggèrent que l'activation des récepteurs du delta opioïde module à la fois les composants périphériques et centraux des symptômes de type SII. Contrairement aux traitements conventionnels de l'IBS, qui se concentrent principalement sur les voies périphériques, KNT-127 présente un double mécanisme en influençant la fonction intestinale et les circuits neuronaux liés au stress.
Cette action plus large la positionne comme un candidat thérapeutique potentiellement transformateur pour le traitement de l'IBS, abordant à la fois les aspects neurologiques et gastro-intestinaux du trouble.
Conclusions
Pour résumer, l'étude met en évidence le potentiel des agonistes des récepteurs du delta opioïdes comme une nouvelle approche de traitement pour le SCI. En modulant l'activité glutamatergique dans le cortex insulaire, KNT-127 atténue efficacement l'hypermotilité intestinale induite par le stress et la douleur viscérale.
Ces résultats indiquent une percée dans le traitement de l'IBS, ce qui suggère que le ciblage des récepteurs du delta opioïdes peut soulager en modulant à la fois l'intestin et le cerveau. Cette approche peut révolutionner la gestion de l'IBS en abordant à la fois la gravité des symptômes et le dysfonctionnement neurologique sous-jacent.
