Bien qu’il y ait eu beaucoup de recherches visant à déterminer qui est le plus susceptible de développer une infection grave à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), il y a une compréhension limitée de les mécanismes biologiques à l’origine de maladies graves.
Une nouvelle recherche menée par une équipe de scientifiques de l’hôpital universitaire RWTH Aachen en Allemagne et du centre médical Erasmus aux Pays-Bas a caractérisé les changements dans les cellules T CD8 + en réponse au SRAS-CoV-2.
Les auteurs écrivent:
En résumé, ces données suggèrent que la réponse des lymphocytes T CD8 + aux épitopes dérivés du SRAS-CoV-2 conduit préférentiellement à une différenciation effectrice terminale de courte durée et à un phénotype hyperactivé dans le COVID-19 sévère, tandis que les lymphocytes T effecteurs CD8 + se liant à l’épitope le COVID-19 doux préserve la capacité de se développer en cellules mémoire après l’élimination de l’infection virale. »
Comprendre la pathogenèse du COVID-19 sévère pourrait aider à ajuster les stratégies vaccinales et à développer des thérapies ciblées supplémentaires pour les patients.
L’étude «Dissection de la pathologie des lymphocytes T CD8 + de l’infection sévère du SRAS-CoV-2 par cartographie des épitopes unicellulaires» est disponible en pré-impression sur le bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
La gravité de l’infection provoque une réponse des lymphocytes T CD8 +
Les chercheurs ont dressé le profil de la réponse des lymphocytes T CD8 + au cours d’une infection légère et grave au SRAS-CoV-2. Ils ont combiné le séquençage de l’ARNc et du TCR avec des anticorps CITE-seq et des réactifs peptide-MHC de classe I Dextramer pour réaliser l’étude.
Les chercheurs ont découvert des différences entre les cellules T effectrices CD8 + dans l’expression d’un phénotype effecteur chez les personnes atteintes d’une infection légère et sévère. Par rapport aux infections bénignes, les patients atteints d’une infection sévère ont présenté des caractéristiques d’activation plus élevée, indiquant une hyperactivation. Ils ont également observé des caractéristiques plus réduites de différenciation fonctionnelle du phénotype effecteur dans les infections sévères que dans les infections bénignes.
Différenciation et épuisement des lymphocytes T CD8 + altérés dans le COVID-19 sévère. (A) Pseudotimes et trajectoires estimées projetées sur l’UMAP intégré des types de cellules susceptibles d’avoir leur origine dans les cellules CD8 + TN naïves. (B) Distribution temporelle de la densité cellulaire pour les conditions actives légères et sévères à travers le pseudotime. Les changements de distribution entre les conditions de la lignée des cellules effectrices à courte durée de vie (SLEC) et des cellules effectrices précurseurs de mémoire (MPEC) ont été testés avec la méthode Kolmogorov-Smirnov (MPEC: D = 0,310, p <2e-16, SLEC: D = 0,402, p <2e-16). La figure 4A supplémentaire est mentionnée pour la distribution des conditions saines et récupérées. (C) Heatmap représente des gènes différentiellement exprimés entre le progéniteur et les populations de cellules différenciées à travers le pseudotime (début vs fin). L'expression lissée de deux gènes sélectionnés est représentée avec l'axe des y sur une échelle logarithmique naturelle. Un panel étendu de gènes est rapporté dans la figure supplémentaire 4. (D) Ensembles de gènes de processus biologique (BP) significativement enrichis à partir de la base de données Gene Ontology (GO). L'analyse d'enrichissement de l'ensemble de gènes était basée sur les gènes du test de début vs fin (panneau supérieur) et des tests de condition entre COVID-19 actif léger et sévère (panneau inférieur) avec tradeSeq. Score d'enrichissement normalisé = NES. *** = valeur p <0,001, ** = valeur p <0,01.
Lorsque l’équipe a étudié l’expansion clonale des cellules T CD8 +, elle a trouvé une proportion plus élevée de clones hyperexpandés dans une maladie grave que dans une maladie bénigne.
Un epitope de cellule T CD8 + pertinent qui pourrait conduire l’expansion clonale a été identifié comme étant le peptide A * 0101 WTAGAAAYY dérivé de la protéine S.
Par rapport au COVID-19 sévère, les cellules de liaison à l’épitope WTAGAAAYY ont diminué l’expression génique des facteurs de transcription et des récepteurs de cytokines associés à la formation de la mémoire des lymphocytes T. Une analyse des interactions cellule-cellule a également montré que les personnes atteintes d’une maladie grave présentaient des altérations ligand-récepteur dans leurs cellules T CD8 +, ce qui suggère un affaiblissement de la formation de cellules T à long terme.
Ces résultats pourraient indiquer un potentiel plus faible de formation d’une mémoire de cellules T CD8 + T CD8 + spécifique du SRAS-CoV-2 à longue durée de vie dans un COVID-19 sévère », a conclu l’équipe.
En revanche, les chercheurs ont trouvé une expression génique accrue associée à l’activation et à l’épuisement des cellules de liaison à l’épitope dans une infection sévère au COVID-19.
Les résultats correspondent à des études antérieures qui ont observé une population de lymphocytes T CD8 + épuisés chez des patients qui se sont rétablis d’un COVID-19 sévère. Les résultats suggèrent qu’un environnement inflammatoire pourrait favoriser le développement de ce type de cellules T épuisées.
En effet, les résultats ont montré que les lymphocytes T effecteurs CD8 + avaient des difficultés à répondre aux stimulations par l’interféron. Les infections sévères ont montré une régulation plus négative des gènes stimulés par l’IFN que les infections bénignes.
Les chercheurs attribuent la réponse dérégulée des lymphocytes T à la stimulation IFN et à une voie de signalisation JAK-STAT altérée.
Dans toutes les altérations en réponse aux gènes stimulés par l’IFN, l’expression de l’IFITM3 était significativement réduite dans tous les sous-types de lymphocytes T CD8 + dans une infection sévère au COVID-19.
Cependant, dans le COVID-19 léger, la signalisation JAKSTAT semble être suffisante pour monter des niveaux d’expression significativement plus élevés des gènes stimulés par l’IFN par rapport à une maladie grave. Fait intéressant, ces résultats ont été inversés lors de la comparaison des cellules de liaison aux épitopes WTAGAAAYY entre les COVID-19 sévères et légers, indiquant que la reconnaissance des épitopes et la stimulation du TCR sont responsables de ces changements. »
Les cellules T CD8 + non activées impliquent l’activation de la signalisation STAT1 / 2 pour réguler positivement les gènes stimulés par l’IFN. Cependant, les chercheurs ont trouvé une augmentation de STAT1 et une diminution de l’expression de STAT4 dans la population de cellules T CD8 + se liant à l’épitope dans une maladie grave.
Une explication possible de l’épuisement dans la population de cellules T CD8 + est la dérégulation de la NFAT et de l’AP-1, qui dépendent des caryophérines pour la translocation nucléaire. Étant donné que les cellules T présentent simultanément un épuisement et une augmentation des molécules effectrices cytotoxiques, les chercheurs suggèrent que cela pourrait être un mécanisme d’action potentiel pour l’épuisement et l’hyperactivation ultérieure.
Travaux futurs nécessaires
Les chercheurs notent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre si le virus pénétrant dans les cellules T CD8 + est la raison des réponses dérégulées pour la stimulation par l’interféron et la signalisation JAK-STAT.
On ne sait pas non plus si une expression réduite de l’IFITM3 contribue à l’infection virale dans les cellules T CD8 + et, par la suite, à l’augmentation de la gravité de la maladie COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
