News-Medical s’est entretenu avec les chercheurs Dr Nirmal Robinson, Dr Vincenzo Desiderio et Dr Antonio Barbieri de leurs dernières recherches sur les bêtabloquants et de la manière dont ils pourraient potentiellement être utilisés pour traiter le COVID-19.
Sommaire
Qu’est-ce qui a provoqué vos recherches sur la pandémie actuelle de COVID-19?
Nous travaillons sur les récepteurs adrénergiques depuis quelques années, dans le cadre de son rôle dans la progression du cancer et éventuellement pour les cibler pour le traitement du cancer. Les récepteurs adrénergiques sont également impliqués dans la régulation du système immunitaire et de l’inflammation.
Lorsque les données initiales sur l’inflammation associée au COVID-19 ont été publiées, nous nous sommes rendu compte que les processus impliqués, à savoir l’activation des lymphocytes T inflammatoires et la libération de cytokines, étaient similaires à ce que nous avons observé lorsque les récepteurs bêta2-adrénergiques sont stimulés dans des contextes cancéreux.
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Quels sont les trois stades de l’infection par le SRAS-CoV-2?
La progression du COVIDS-19 a été divisée en trois étapes principales: stade I – réponse virale, stade II – phase pulmonaire et stade III – phase d’hyper inflammation.
Une fois que les patients entrent au stade III, ils auront très probablement besoin d’une ventilation et cela devient difficile à gérer.
Pourquoi est-il très important que nous puissions trouver une thérapie efficace pour ralentir ou arrêter la progression du virus dans sa troisième phase?
La troisième étape est la dernière et la plus sévère étape où les patients sont atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), nécessitant une ventilation dans une unité de soins intensifs. C’est le stade au cours duquel l’hyper inflammation due aux tempêtes de cytokines peut provoquer de petits caillots sanguins dans la circulation sanguine, bloquant les petits vaisseaux sanguins, entraînant la mort.
Empêcher la progression vers cette phase pourrait éventuellement donner le temps nécessaire au corps pour récupérer car ce n’est pas le virus lui-même qui cause les dommages, mais plutôt la réponse immunitaire excessive au virus.
Pourquoi les patients souffrant d’hypertension, de diabète et de maladies cardiaques sont-ils plus à risque de développer une infection grave?
Il est un fait connu que les personnes atteintes de diabète courent un risque plus élevé de complications graves de l’infection en général, car une augmentation de la glycémie peut réduire la capacité du système immunitaire à combattre l’infection. D’autre part, une infection aiguë peut augmenter les niveaux de sucre et la rendre difficile à contrôler.
De même, environ 30% des patients hospitalisés atteints de grippe souffrent de diabète, il est donc fortement recommandé aux patients diabétiques de se faire vacciner contre la grippe. Les complications graves associées au COVID-19 sont principalement causées par une inflammation incontrôlable à la suite d’une «tempête de cytokines» qui est la libération d’abondantes cytokines inflammatoires qui affectent les vaisseaux sanguins entre autres structures.
Les patients diabétiques ainsi que les patients hypertendus sont caractérisés par une libération accrue de cytokines et un état hyperinflammatoire. De plus, l’inflammation affectera le sang en le rendant plus épais, mettant ainsi les organes tels que le cœur, les reins et les poumons sous tension.
Une théorie encore non confirmée suggère également que les personnes atteintes de diabète et d’hypertension artérielle ont des récepteurs ACE2 plus élevés, les récepteurs viraux utilisés par le SRAS-CoV-2 pour accéder aux cellules et générer une infection, ce qui les rend plus faciles à infecter.
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Dans votre recherche, vous avez envisagé d’utiliser des bêta-bloquants pour potentiellement traiter le COVID-19. À quoi servent actuellement les bêta-bloquants comme le propranolol?
Les bêta-bloquants sont une classe de médicaments qui agissent en arrêtant temporairement ou en réduisant l’action des récepteurs bêta-adrénergiques, impliqués dans la réponse naturelle de «combat ou fuite» du corps.
En retour, ils réduisent le stress sur certaines parties du corps, comme le cœur et les vaisseaux sanguins du cerveau. Ils sont principalement utilisés pour gérer le rythme cardiaque anormal, l’hypertension et pour protéger le cœur des infarctus du myocarde récurrents.
Le propranolol est un bêta-bloquant non sélectif car il bloque les récepteurs bêta 1 et bêta 2. Le propranolol n’est plus utilisé pour traiter les maladies cardiaques, mais il a été récemment réutilisé pour plusieurs pathologies telles que le cancer, l’hémangiome, la polyarthrite rhumatoïde et l’anxiété.
En quoi la propagation du cancer dans le poumon est-elle similaire dans son profil inflammatoire au COVID-19?
L’inflammation et le stress oxydatif prédisposent au développement du cancer et favorisent tous les stades de la tumorigenèse. Les cellules cancéreuses, ainsi que les cellules stromales et inflammatoires environnantes, s’engagent les unes avec les autres pour former un microenvironnement tumoral inflammatoire (TME).
Des études cliniques utilisant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’aspirine ont montré que l’inhibition de l’inflammation réduit l’incidence et la mortalité dans de nombreux cancers. De plus, l’inhibition spécifique des cytokines telles que l’interleukine 1β (IL-1β) avec le canakinumab, réduit considérablement le risque de développement d’un cancer du poumon.
Dans notre modèle de métastases pulmonaires de mélanome, les cytokines produites telles que l’interleukine-6, l’interleukine-1β, l’interféron-γ sont très similaires aux infections COVID-19.
Quels traitements actuels sont à l’essai pour traiter le COVID-19? Quelles sont certaines des limites de ces méthodes jusqu’à présent?
À l’heure actuelle, environ 360 médicaments sont en cours d’essais chez l’homme pour traiter le COVID-19, mais la dexaméthasone (un corticostéroïde) s’est avérée significativement efficace dans les essais cliniques. Les anticoagulants (généralement des héparines de faible poids moléculaire) sont également utilisés pour réduire les caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins.
Les corticostéroïdes sont de vastes médicaments anti-inflammatoires qui dépriment tout le système immunitaire.Par conséquent, s’ils sont capables d’atténuer l’inflammation, ils réduisent également la capacité du système immunitaire à combattre le virus.
Une thérapie idéale devrait cibler uniquement les composants dangereux des réponses immunitaires qui sont responsables des réactions inflammatoires indésirables provoquées par des cytokines spécifiques et épargner la capacité du système immunitaire à contrôler le virus.
Pouvez-vous décrire comment vous avez mené vos recherches sur les bêtabloquants et leur efficacité potentielle en tant que traitement du COVID-19?
Notre recherche est basée sur nos recherches sur la voie adrénergique bêta-2 dans le cancer. Le récepteur adrénergique bêta-2 (ADBR2) est fortement exprimé dans de nombreux types de cancers et contribue à la croissance et à la propagation du cancer (métastases). Nous avons montré que le ciblage de l’ADBR2 peut réduire la croissance du cancer et les métastases et peut donc être utilisé comme thérapie d’appoint avec la thérapie actuelle et aider à surmonter la résistance aux médicaments.
ADBR2 est normalement exprimé sur les vaisseaux sanguins, les poumons et les cellules du système immunitaire. Nous pensons que le blocage d’ABDR2 peut réduire les réponses immunitaires potentiellement dangereuses sans déprimer l’ensemble du système immunitaire. De nombreux éléments de preuve à l’appui montrent que les principaux symptômes de l’infection au COVID-19 sont associés à une suractivation de ce que l’on appelle la réponse Th17 et βLes signaux 2-AR ont été décrits comme ayant un rôle central dans la promotion de la réponse Th17 dans une maladie telle que la polyarthrite rhumatoïde.
Des bêtabloquants non sélectifs ont été utilisés en milieu clinique pour réduire l’inflammation et la réponse Th17. Nous pensons donc qu’un effet similaire peut être obtenu chez les patients COVID-19.
De plus, les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques se sont révélés efficaces pour dissoudre les caillots sanguins. Pour ces raisons, nous suggérons que les bêta-bloquants tels que le propranolol devraient être envisagés pour les essais cliniques visant à traiter le COVID-19.
Crédit d’image: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.588724/full
Qu’avez-vous découvert?
Nous avons mis en évidence la similitude entre le microenvironnement des métastases pulmonaires cancéreuses et le COVID-19 en termes d’inflammation et de profil de cytokines.
Nous avons également souligné que le ciblage de la voie adrénergique pourrait être un moyen efficace de réduire l’inflammation et de prévenir les tempêtes de cytokines, réduisant ainsi le risque pour les patients d’entrer dans la phase 3 la plus sévère de la maladie.
Nous croyons fermement que cette stratégie vaut la peine d’être poursuivie en milieu clinique.
Pouvez-vous décrire le mécanisme derrière les bêta-bloquants qui aident à réduire l’inflammation et à rééquilibrer notre système immunitaire?
βLes récepteurs 2-adrénergiques sont exprimés par toutes les cellules du système immunitaire, y compris les lymphocytes T et B, les cellules dendritiques (CD) et les macrophages. Le rôle spécifique de la signalisation adrénergique dans la régulation des réponses immunitaires et de l’inflammation est toujours en débat.
Cependant, les preuves soutiennent que l’activation de βLes récepteurs 2-adrénergiques conduisent à la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui déclenchent la sécrétion de cytokines inflammatoires. De plus, les catécholamines (activateurs de βRécepteurs 2-adrénergiques) peuvent favoriser le développement des lymphocytes inflammatoires (en particulier la réponse Th17) qui ont été reconnus comme responsables de la réaction immunitaire sévère associée au COVID -19.
Chez les patients cancéreux, le propranolol réduit cette réponse inflammatoire, ainsi que l’anxiété associée à la maladie. Une autre cytokine IFN- γ peut exercer des effets antiviraux directs sur les cellules infectées ainsi que sur les cellules voisines.
Fait intéressant, le propranolol n’abaisse pas les niveaux de cette cytokine antivirale. Par conséquent, nous pensons que les bêta-bloquants pourraient équilibrer le système immunitaire contre le SRAS-CoV2 en réduisant l’inflammation mortelle pour les patients mais en même temps préserver les cytokines qui sont bénéfiques pour tuer le virus.
Pensez-vous que vos recherches pourraient potentiellement aider à guérir le COVID-19?
Les bêta-bloquants n’empêchent pas la réplication et la propagation du virus. D’autre part, la stratégie que nous proposons pourrait aider à atténuer l’inflammation induite par la tempête de cytokines chez les patients COVID-19, réduisant ainsi la létalité.
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Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche sur les bêta-bloquants comme traitement potentiel du COVID-19?
Les bêta-bloquants tels que le propranolol sont utilisés depuis des décennies et sont des médicaments très sûrs, nous pensons donc qu’il vaut la peine de mener un essai clinique sur des patients atteints de COVID-19 au stade précoce de la maladie pour prouver son efficacité.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations?
- Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G.La voie bêta-2-adrénergique peut-elle être une nouvelle cible pour lutter contre le syndrome hyperinflammatoire SRAS-CoV-2? -Leçons tirées du cancer. Front Immunol. 30 septembre 2020; 11: 588724. doi: 10.3389 / fimmu.2020.588724. PMID: 33117402; PMCID: PMC7561388. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.588724/full
À propos du Dr Nirmal Robinson
Nirmal Robinson est le chef du laboratoire de stress cellulaire et de réponse immunitaire au Center for Cancer Biology, University of South Australia, Adelaide. Avant de rejoindre le Center for Cancer Biology, il était chercheur principal au Centre de recherche CECAD, Université de Cologne, Allemagne.
Nirmal a fait sa formation postdoctorale au Conseil national de recherches du Canada et il détient un doctorat. de l’Université de Bonn, Allemagne. Il est également titulaire d’une maîtrise en pharmacie. Ses domaines d’intérêt de recherche sont 1) les mécanismes d’adaptation cellulaire dans le cancer et les infections bactériennes, 2) l’interface moléculaire entre le métabolisme et l’immunité et 3) les mécanismes d’inflammation et de mort cellulaire associés au cancer et aux infections bactériennes.
À propos du Dr Vincenzo Desiderio
Vincenzo Desiderio est professeur agrégé d’histologie et d’embryologie aux départements de médecine expérimentale de l’Université de Campanie «Luigi Vanvitelli» de Naples, en Italie. Il est titulaire d’une maîtrise en biotechnologie pharmaceutique et d’un doctorat. en biotechnologie.
Ses recherches portent sur le microenvironnement tumoral, les cellules souches cancéreuses et la relation entre les cellules souches et les cellules cancéreuses. Il est l’auteur d’environ 50 publications dans des revues à comité de lecture et des livres internationaux.
En 2012, il a reçu le «New Investigator Award» pour le I ° Symposium on Head and NeckCancer Stem Cells. Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis et en 2016 le «Meilleur chercheur de moins de 40 ans» décerné par la Société italienne d’anatomie et d’histologie.
À propos du Dr Antonio Barbieri
Dr. Antonio Barbieri est chercheur et biologiste de la Fondation IRCSS Istituto Nazionale Tumori Pascale de Naples en Italie.
Il travaille dans l’unité Animalerie sous la direction scientifique du professeur Gerardo Botti et est responsable du bien-être animal. Il est le chercheur principal d’un projet intitulé «Évaluation du rôle du récepteur bêta2 adrénergique (ADRB2) dans la progression et la résistance aux médicaments du cancer de la tête et du cou et du sein». Ce projet est financé par le ministère de la Santé.
À ce jour, il est l’auteur de 76 articles internationaux sur le cancer et est un spécialiste en biochimie clinique.
