Les cellules cancéreuses travaillent ensemble pour trouver des nutriments de leur processus coopératif de l'environnement – qui était auparavant négligé par les scientifiques mais qui peut être une cible prometteuse pour traiter le cancer.
« Nous avons identifié des interactions coopératives entre les cellules cancéreuses qui leur permettent de proliférer », a déclaré Carlos Carmona-Fontaine, professeur agrégé de biologie à l'Université de New York et auteur principal de l'étude publiée dans Nature. « Penser aux mécanismes que les cellules tumorales exploitent peuvent éclairer les thérapies futures. »
Les scientifiques savent depuis longtemps que les cellules cancéreuses se concurrent pour les nutriments et autres ressources. Au fil du temps, une tumeur devient de plus en plus agressive car elle devient dominée par les cellules cancéreuses les plus fortes.
Cependant, les écologistes savent également que les organismes vivants coopèrent, en particulier dans des conditions difficiles. Par exemple, les pingouins forment des histoires étroites pour conserver la chaleur pendant le froid extrême de l'hiver, leurs histoires poussant en taille à mesure que les températures ne sont pas observées pendant les mois plus chauds. De même, les micro-organismes tels que la levure travaillent ensemble pour trouver des nutriments, mais uniquement lorsqu'ils sont confrontés à la famine.
Les cellules cancéreuses ont également besoin de nutriments pour prospérer et se reproduire dans des tumeurs potentiellement mortelles, mais elles vivent dans des environnements où les nutriments sont rares. Est-il possible que les cellules cancéreuses travaillent ensemble pour récupérer les ressources?
Pour déterminer si les cellules cancéreuses coopèrent, les chercheurs ont suivi la croissance des cellules de différents types de tumeurs. En utilisant un microscope robotique et un logiciel d'analyse d'images qu'ils ont développé, ils ont rapidement compté des millions de cellules dans des centaines de conditions au fil du temps. Cette approche leur a permis d'examiner les cultures tumorales à une gamme de densités parmi les plats peu peuplés à ceux qui sont encombrés de cellules cancéreuses et avec différents niveaux de nutriments dans l'environnement.
Il est bien connu que les cellules absorbent les acides aminés de manière compétitive. Mais lorsque les cellules cancéreuses étudiées étaient affamées d'acides aminés tels que la glutamine, tous les types de cellules testés ont montré un fort besoin de travailler ensemble pour acquérir les nutriments disponibles.
Étonnamment, nous avons observé que la limitation des acides aminés bénéficiait aux plus grandes populations de cellules, mais pas à celles clairsemées, ce qui suggère qu'il s'agit d'un processus coopératif qui dépend de la densité de la population. Il est devenu vraiment clair qu'il y avait une véritable coopération entre les cellules tumorales. «
Carlos Carmona-Fontaine, professeur agrégé de biologie, Université de New York
Grâce à des expériences supplémentaires avec des cellules cancéreuses cutanées, du sein et du poumon, les chercheurs ont déterminé qu'une source clé de nutriments pour les cellules cancéreuses provient de pièces d'oligopeptides de protéines composées de petites chaînes d'acides aminés à l'extérieur de la cellule.
« Lorsque ce processus devient coopératif, c'est qu'au lieu de saisir ces peptides et de les ingérer en interne, nous avons constaté que les cellules tumorales sécrètent une enzyme spécialisée qui digère ces peptides en acides aminés libres », a expliqué Carmona-Fontaïne. « Parce que ce processus se produit en dehors des cellules, le résultat est un pool partagé d'acides aminés qui devient un bien commun. »
La détermination de l'enzyme sécrétée par les cellules cancéreuses, appelée CNDP2, était une découverte importante. Les chercheurs ont identifié l'enzyme en testant différents médicaments pour voir s'ils empêchaient les cellules tumorales de digérer les oligopeptides en acides aminés libres. Lorsque la bestatine du médicament a été appliquée aux cellules cancéreuses, inhibant la fonction de CNDP2, les cellules n'ont pas pu se nourrir d'oligopeptides et ont été conduites à l'extinction.
Maintenant que les chercheurs savaient que CNDP2 était un facteur derrière le processus coopératif alimentant les cellules cancéreuses, ils pouvaient tester ce qui se passe lorsque l'enzyme est manquante.
Les chercheurs ont utilisé la technologie d'édition génétique CRISPR pour supprimer ou « knock out » – CNDP2 Gene (qui produit l'enzyme CNDP2) dans les cellules tumorales. Ensuite, ils ont examiné comment ces cellules ont formé des tumeurs chez la souris et ont comparé leur croissance aux tumeurs formées par des cellules identiques portant toujours le CNDP2 gène. La croissance des tumeurs knockout a été significativement réduite, une différence qui était encore plus prononcée lorsque la suppression de CNDP2 a été combiné avec la restriction de l'accès de la tumeur aux acides aminés à l'aide de régimes faibles dans ces nutriments. Ils ont également pu réduire la croissance des tumeurs avec CNDP2 normal en combinant ces régimes avec la bestatine, une combinaison qui pourrait aider à la clinique.
« Parce que nous avons supprimé leur capacité à sécréter l'enzyme et à utiliser les oligopeptides dans leur environnement, les cellules sans CNDP2 ne peuvent plus coopérer, ce qui empêche la croissance tumorale », a déclaré Carmona-Fontaine. « La compétition est toujours essentielle pour l'évolution tumorale et la progression du cancer, mais notre étude suggère que les interactions coopératives au sein des tumeurs sont également importantes. »
Les chercheurs espèrent que leurs résultats aideront à éclairer les traitements contre le cancer qui ciblent la coopération entre les cellules cancéreuses – « Une contribution conceptuelle qui aura un impact dans la clinique », a déclaré Carmona-Fontaine. Par exemple, la bestatine du médicament est utilisée en toute sécurité chez l'homme depuis des décennies en tant que complément à la chimiothérapie, en particulier au Japon, mais a une efficacité limitée en soi.
« Nous espérons qu'une compréhension plus claire de ce mécanisme peut nous aider à rendre les médicaments plus ciblés et plus efficaces », a déclaré Carmona-Fontaine.
Les auteurs d'études supplémentaires incluent Gizem Guzelsoy, Setiembre Elorza, Manon Ros, Logan Schachtner, Spencer Hobson-Gutierrez et Parker Rundstrom du NYU's Center for Genomics and Systems Biology; Makiko Hayashi, Ray Pillai et Thales Papagiannakopoulos du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone Health; Julia Brunner et Lydia Finley de Memorial Sloan Kettering Cancer Center; William Walkowicz de Chemitope Glycopeptide; et Maxime Deforet de Sorbonne Université.
La recherche a été soutenue par le National Cancer Institute (DP2 CA250005), American Cancer Society (RSG-21-179-01-TBE), Pew Charitable Trusts (00034121), une subvention de formation de génétique du développement NIH (5T32HD007520-20), Memorial Sloan en matière Marie-Josée Kravis Women in Science de Kettering, et la New York Stem Cell Foundation, ainsi que le soutien du NIH au laboratoire de protéomique de NYU Langone (P30CA016087) et au Kettering Sloan Memorial (CA008748).
