Un nouveau type d'immunothérapie cellulaire est prometteur pour les lymphomes à cellules B et, grâce aux innovations en matière de fabrication, pourrait rendre les futures immunothérapies cellulaires moins coûteuses et plus accessibles aux patients. Un essai clinique de phase 1 a révélé qu’une telle immunothérapie était sans danger pour les patients atteints de plusieurs types de lymphome à cellules B, un type de cancer du sang. Des études plus vastes sont nécessaires pour évaluer l’efficacité, mais les premières données suggèrent que cette approche pourrait offrir une alternative moins toxique aux thérapies cellulaires CAR-T approuvées par la Food and Drug Administration pour traiter le lymphome.
L'étude, codirigée par des chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis, a été publiée le 9 janvier dans La Lancette. L'essai clinique a été mené sur neuf sites aux États-Unis, avec le Siteman Cancer Center, basé à l'hôpital Barnes-Jewish et WashU Medicine, recrutant le plus grand nombre de participants.
Comme la thérapie cellulaire CAR-T, dans laquelle des cellules immunitaires appelées cellules T sont récoltées chez le patient et génétiquement modifiées pour attaquer les cellules cancéreuses, cette nouvelle approche crée un type différent de cellule immunitaire appelée cellule tueuse naturelle (NK). Pour la nouvelle thérapie, ces cellules sont dérivées de cellules souches provenant de tissus de donneurs adultes sains – appelées cellules souches pluripotentes induites (iPSC) – pour fabriquer des cellules CAR-NK thérapeutiques. Ces nouvelles cellules CAR-NK présentent des caractéristiques qui leur permettent d’être administrées à n’importe quel patient sans provoquer de maladies du greffon contre l’hôte.
La principale différence entre ces cellules CAR-NK et les produits cellulaires CAR-T approuvés par la FDA réside dans la facilité de fabrication. Actuellement, 10 à 20 % des patients qui ont besoin d’une thérapie cellulaire CAR-T ne peuvent pas accéder au traitement en raison d’un échec de fabrication ou de la progression de la maladie au cours de la fabrication. Les cellules thérapeutiques CAR-NK produites à partir d'iPSC répondent à certaines des principales limites des thérapies cellulaires CAR-T et pourraient rendre l'immunothérapie cellulaire plus accessible à l'échelle mondiale.
Armin Ghobadi, MD, auteur principal, professeur de médecine et directeur clinique du Centre d'immunothérapie génique et cellulaire de WashU Medicine
Immunothérapie disponible dans le commerce
Dans les immunothérapies cellulaires, l’exploitation des cellules NK constitue également une alternative intéressante aux cellules T, en partie parce que d’autres essais cliniques ont montré que les cellules NK administrées à des fins thérapeutiques ont tendance à provoquer moins d’effets secondaires graves que les cellules CAR-T.
Le produit cellulaire CAR-NK étudié dans cet essai – appelé FT596 – a été développé par Fate Therapeutics, qui a financé l’essai. Par rapport aux produits cellulaires CAR-T traditionnels, le FT596 présente plusieurs différences en termes de conception et de fabrication qui pourraient réduire les coûts, accélérer la production et rendre ce type d'immunothérapie cellulaire accessible à un plus grand nombre de patients dans le monde.
FT596 possède des caractéristiques qui permettent aux cellules CAR-NK de cibler le cancer de deux manières différentes pour éviter la résistance tumorale, par rapport à la thérapie cellulaire CAR-T standard, qui ne cible les cellules cancéreuses que d'une seule manière.
Les produits à base de cellules CAR-T sont fabriqués en récoltant des cellules T auprès de donneurs ou directement auprès du patient, en les expédiant vers une usine de fabrication, en les modifiant génétiquement, en augmentant leur nombre, puis en les renvoyant pour être administrés au patient dans un processus qui prend trois à cinq semaines. Les produits cellulaires CAR-NK dérivés de cellules souches pluripotentes induites, tels que le FT596, éliminent la récolte, l'expédition initiale et la fabrication spécifique au patient, car ils sont disponibles immédiatement pour un large accès aux patients.
Ces cellules thérapeutiques CAR-NK sont fabriquées à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de lignées cellulaires de fibroblastes de donneurs sains avec une fabrication centralisée d'un grand nombre de doses par cycle de fabrication. Ces cellules CAR-NK peuvent être préparées à l'avance, stockées et expédiées au médecin du patient en cas de besoin ou à l'avance. Ceci est similaire aux médicaments disponibles dans le commerce en pharmacie, rendant potentiellement les thérapies cellulaires CAR-NK dérivées d'iPSC plus accessibles aux patients dans les endroits où les services de santé ne disposent pas de l'infrastructure nécessaire pour collecter, congeler et expédier les cellules de donneurs, selon les enquêteurs. Le processus de production de cellules CAR-NK évite également la variabilité observée dans les produits de thérapie cellulaire lorsque les cellules de départ proviennent à chaque fois d’un donneur unique.
Résultats prometteurs de l’immunothérapie CAR-NK
Pour évaluer la sécurité de l’immunothérapie cellulaire disponible dans le commerce, l’étude a administré les cellules CAR-NK à 86 patients atteints de lymphomes à cellules B difficiles à traiter. En moyenne, les patients avaient déjà reçu quatre lignes de traitement, y compris une thérapie cellulaire CAR-T approuvée par la FDA pour 33 d'entre eux. Leurs cancers n’avaient pas répondu initialement à ces traitements ou étaient réapparus plus tard. Les patients atteints d'un lymphome dont la maladie est réapparue après plusieurs lignes de traitement ont un très mauvais pronostic, la plupart succombant à la maladie en quelques mois.
L’essai a étudié des doses croissantes de cellules CAR-NK et a révélé que les patients toléraient même la dose la plus élevée administrée dans cet essai. Les enquêteurs ont testé ces cellules CAR-NK seules chez 18 patients et pour le reste en association avec le rituximab, un anticorps monoclonal qui aide à cibler davantage les cellules CAR-NK vers les cellules de lymphome.
Au total, 10 participants à l’étude ont présenté un syndrome de libération de cytokines de bas grade, un effet secondaire de l’immunothérapie qui a été géré par des traitements supplémentaires. Aucun des patients n’a présenté de neurotoxicité, ce qui peut constituer une complication grave pour certains patients recevant une thérapie cellulaire CAR-T. Ces résultats suggèrent que les cellules CAR-NK pourraient être administrées en toute sécurité en ambulatoire.
Les patients atteints d'un lymphome folliculaire, une forme à croissance lente du cancer du sang, ont le plus répondu au traitement expérimental. Tous ont répondu au moins partiellement et 85 % ont connu une réponse complète, ce qui signifie que leur cancer ne pouvait plus être détecté après un traitement avec des cellules CAR-NK. Cette réponse s'est poursuivie en moyenne près de 17 mois après le traitement. Parmi les 20 patients présentant une rechute ou une progression de la maladie après une thérapie cellulaire CAR-T standard qui ont ensuite reçu une thérapie cellulaire CAR-NK plus rituximab, 45 % ont répondu et 30 % ont obtenu une rémission complète.
« Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, le FT596 a montré une efficacité comparable à celle des trois thérapies cellulaires CAR-T approuvées par la FDA, mais avec une toxicité considérablement réduite », a déclaré Ghobadi. « Pour les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B qui suivent une thérapie cellulaire CAR-T approuvée par la FDA, environ 60 % subissent une rechute. Ces patients ont des options de traitement très limitées et la plupart ne survivent que quelques mois. Cette étude démontre que près de la moitié des ces patients pourraient obtenir une autre rémission complète ou partielle avec FT596, ce qui représente une amélioration significative. »
La sécurité apparente de la nouvelle approche la rend également intéressante pour étudier le potentiel des cellules CAR-NK dans le traitement des tumeurs solides et des maladies auto-immunes.
Ghobadi A, Bachanova V, Patel K, Park JH, Flinn I, Riedell PA, Bachier C, Diefenbach CS, Wong C, Bickers C, Wong L, Patel D, Goodridge J, Denholt M, Valamehr B, Elstrom RL, Strati P « Cellules tueuses naturelles du récepteur d'antigène chimérique dirigé par CD19 dérivé de cellules souches pluripotentes induites dans le lymphome à cellules B : une phase 1, premier essai sur l’homme. La Lancette. 9 janvier 2025.
Ce travail a été financé par Fate Therapeutics, qui a développé et fabriqué le FT596. Le bailleur de fonds a joué un rôle dans la conception de l’étude, la collecte des données, l’analyse des données, l’interprétation et la rédaction du rapport.
