L'immunothérapie est une approche moderne du traitement du cancer qui utilise le système immunitaire du patient pour l'aider à combattre les tumeurs. Elle a eu un impact incroyable sur le traitement des cancers touchant de nombreux systèmes organiques différents, notamment les poumons, les reins et la vessie, mais pour d’autres cancers, comme le cancer du foie, la thérapie s’est avérée beaucoup moins efficace. Cet écart est particulièrement préoccupant puisque les taux de cancer du foie ont presque triplé au cours des 40 dernières années.
Pour comprendre pourquoi l’immunothérapie pourrait être moins efficace dans le traitement du cancer du foie, les scientifiques de l’Institut Salk ont examiné de plus près la manière dont le système immunitaire et le foie interagissent. En étudiant les tumeurs hépatiques de souris et d’humains, ils ont découvert que certains acides biliaires présents dans le foie pouvaient affecter l’activité des cellules immunitaires anticancéreuses, appelées cellules T.
Les chercheurs ont identifié plusieurs acides biliaires hépatiques associés à une fonction altérée des lymphocytes T et à la croissance tumorale, et ont réussi à arrêter la croissance tumorale et à réduire les tumeurs existantes en bloquant leur production. Ils ont également constaté qu'un acide biliaire spécifique, l'acide ursodésoxycholique (UDCA), avait un effet positif sur l'activité des lymphocytes T dans le foie. En fait, augmenter les niveaux de cet acide biliaire grâce à des suppléments alimentaires était suffisant pour contrôler la croissance tumorale chez les souris atteintes d’un cancer du foie. Étant donné que ces suppléments sont déjà disponibles dans le commerce et utilisés pour aider à traiter d’autres maladies du foie, les chercheurs espèrent que l’UDCA pourrait être intégrée aux plans de traitement du cancer du foie afin de rendre l’immunothérapie plus efficace pour ces patients.
Les résultats, publiés dans Science le 9 janvier 2025, contribueront à expliquer pourquoi les cellules immunitaires se comportent différemment dans différents environnements tumoraux et offriront plusieurs nouvelles cibles moléculaires pour améliorer le traitement du cancer du foie et l'immunothérapie.
Comment les propriétés et processus spécifiques à un organe influencent-ils la réponse immunitaire ?. Le foie possède un environnement particulièrement unique, mais nous ne comprenons pas vraiment comment il affecte les cellules immunitaires et cancéreuses. En étudiant ces caractéristiques spécifiques au foie, nous avons identifié plusieurs moyens potentiels de réguler les acides biliaires, d'améliorer les performances des lymphocytes T et d'améliorer les résultats pour les patients. »
Professeur Susan Kaech, auteur principal de l'étude et directeur du centre NOMIS de Salk pour l'immunobiologie et la pathogenèse microbienne
Professeur Susan Kaech, auteur principal de l'étude et directeur du centre NOMIS de Salk pour l'immunobiologie et la pathogenèse microbienne
Le foie produit plus de 100 acides biliaires différents, qui se déplacent dans les intestins où ils jouent un rôle important dans la digestion. Pour que les lymphocytes T combattent le cancer du foie, ils doivent fonctionner autour de ces acides biliaires. Des recherches antérieures ont montré qu'un excès d'acides biliaires peut indiquer une mauvaise santé et exacerber le cancer, mais comme la plupart des études n'ont pas réussi à séparer les effets de chaque acide biliaire, leurs rôles spécifiques dans le cancer sont restés flous.
« Considérant comment les performances des lymphocytes T varient selon les différents organes, tissus et tumeurs, nous sommes dans une position avantageuse pour rechercher des moyens d'optimiser le traitement du cancer », déclare Siva Karthik Varanasi, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire de Kaech et actuel professeur adjoint à l'Université. de la faculté de médecine Chan du Massachusetts. « En adoptant cette approche unique, nous sommes en mesure de constater que les acides biliaires présents dans le foie influencent énormément la capacité des cellules T à faire leur travail et peuvent donc constituer une cible thérapeutique utile. »
Pour explorer les caractéristiques uniques de l'environnement de la tumeur hépatique, l'équipe Salk a d'abord catalogué les acides biliaires présents dans les biopsies du cancer du foie humain. Ils ont découvert que les échantillons de tumeurs hépatiques présentaient des taux élevés d’acides biliaires conjugués, puis ont demandé si cette classe d’acides biliaires contribuait directement au développement du cancer. Après avoir éliminé une protéine appelée BAAT qui produit les acides biliaires conjugués, ils ont constaté une réduction de la charge tumorale chez leurs souris, un indicateur fort que la régulation des niveaux de BAAT chez les humains atteints d'un cancer du foie pourrait améliorer leur réponse à l'immunothérapie.
Ensuite, ils ont séparé 20 acides biliaires différents pour voir leurs impacts individuels sur la santé des lymphocytes T. Les acides biliaires primaires ont eu peu d'effet, à l'exception d'un acide appelé TCDCA, qui a induit un stress oxydatif, un déséquilibre moléculaire pouvant entraîner des dommages aux cellules et aux tissus. Les acides biliaires secondaires étaient beaucoup plus influents, deux d’entre eux présentant des effets particulièrement significatifs : le LCA et l’UDCA.
ACV affaibli Les lymphocytes T fonctionnent en provoquant un stress sur le réticulum endoplasmique, dans lequel les cellules ne peuvent plus replier et modifier correctement les protéines. UDCA amélioré Fonction des lymphocytes T, favorisant le recrutement de cellules immunitaires dans le foie. La supplémentation alimentaire en UDCA était suffisante pour contrôler la croissance tumorale chez les souris atteintes d'un cancer du foie, offrant ainsi une approche facilement traduisible pour renforcer l'efficacité de l'immunothérapie chez les patients atteints d'un cancer du foie.
Ces résultats pourraient façonner l’avenir du traitement du cancer du foie, démontrant que la réduction du BAAT et l’augmentation de l’UDCA peuvent contrôler la croissance tumorale et améliorer l’efficacité des lymphocytes T et de l’immunothérapie.
« Nous avons déjà un grand pas en avant lorsqu'il s'agit de traduire nos résultats en clinique, car la supplémentation en UDCA est déjà utilisée pour traiter les maladies du foie et pourrait facilement être testée dans le cancer du foie », déclare Kaech, qui est également titulaire de la chaire NOMIS. à Salk. « Nous sommes vraiment ravis d'explorer également le rôle du microbiome intestinal dans tout cela, puisque les acides biliaires constituent une part importante de ce tableau. Comment pouvons-nous manipuler les « bonnes » et les « mauvaises » bactéries du microbiome pour réguler davantage les acides biliaires. ? Comment le microbiome évolue-t-il lors d'un cancer du foie ? Les probiotiques pourraient-ils constituer une approche thérapeutique ? »
En plus d’explorer les manipulations alimentaires et microbiologiques qui pourraient aider à lutter contre le cancer du foie, l’équipe est curieuse de voir si d’autres affections pourraient être traitées en ciblant le BAAT. Ils pensent déjà que les maladies chroniques du foie et l’obésité pourraient bénéficier de la même réduction des acides biliaires conjugués.
Parmi les autres auteurs figurent Dan Chen, Melissa Johnson, Kathryn Lande, Michael LaPorta, Filipe Hoffmann, Thomas Mann, Eduardo Casillas, Kailash Mangalhara, Varsha Mathew, Ming Sun, Yagmur Farsakoglu, Timothy Chen, Bianca Parisi, Shaunak Deota, H. Kay Chung, Satchidananda Panda, April Williams et Gerald Shadel de Salk ; Jin Lee, Yingluo Liu, Cayla Miller et Gen-Sheng Feng de l'UC San Diego ; Souradipta Ganguly et Debanjan Dhar de l'UC San Diego et du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute ; Marcos Teneche, Aaron Havas et Peter Adams du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute ; Isaac Jensen et Donna Farber de l'Université de Columbia ; Andrea Schietinger du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences et du Parker Institute for Cancer Immunotherapy ; et Mark Sundrud du Dartmouth College.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (NCI CCSG : P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, R21 AI151562, F31CA278581, CCSG Grant. P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Fondation Waitt, Helmsley Charitable Trust, Fondation Chapman, Institut de recherche sur le cancer, Centre national du cancer, Fondation NOMIS, Bourse Salkexcellerators, Damon Runyon Bourse de recherche, Audrey Geisel a doté la chaire de sciences biomédicales, Altman Clinical Translational Research Institute (KL2TR001444), San Diego Digestive Diseases Research Center et Dartmouth Cancer Center.
