Les cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) ont transformé le traitement des cancers du sang ces dernières années. Et il y a eu des signes positifs selon lesquels les « médicaments vivants » peuvent être exploités contre d’autres maladies, comme les maladies auto-immunes.
Aujourd’hui, des recherches en laboratoire menées par le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) et le Cold Spring Harbor Laboratory suggèrent que ces cellules immunitaires modifiées sont également prometteuses pour le traitement de certaines maladies liées au vieillissement – ; plus précisément, celles causées par l’accumulation de cellules sénescentes (cellules qui cessent de se diviser en raison de l’âge ou de dommages).
Une infusion de cellules CAR T conçues pour cibler les cellules sénescentes a non seulement permis d’améliorer la fonction métabolique chez des souris plus âgées et des souris prématurément vieillies par un régime riche en graisses, mais une dose unique administrée à de jeunes souris en bonne santé a également contribué à prévenir le déclin métabolique plus tard dans l’année. vie, selon les conclusions de l’équipe de recherche publiées dans Vieillissement naturel.
Lorsque vous entendez « thérapie cellulaire CAR T », vous pensez « cancer » – ; et il est logique qu’il ait été lancé dans un endroit comme MSK. Mais ce que nous apprenons, c’est que cette approche consistant à modifier les cellules immunitaires pour cibler la maladie offre des possibilités beaucoup plus larges. »
Scott Lowe, PhD, auteur principal de l’étude, président du programme de biologie et de génétique du cancer à l’Institut Sloan Kettering de MSK
Le traitement CAR T améliore la fonction métabolique chez la souris
Dans l’étude, des souris plus jeunes ont été nourries pendant deux mois avec un régime riche en graisses, ce qui les a rendues obèses et a provoqué un stress métabolique. Après une perfusion de cellules CAR T expérimentales, les souris avaient un poids corporel inférieur, de meilleures glycémies à jeun et une meilleure tolérance au glucose et à l’insuline, malgré la poursuite d’un régime riche en graisses. Ils avaient également moins de cellules sénescentes dans le pancréas, le foie et les tissus adipeux que les souris d’un groupe témoin. Des résultats similaires ont été observés chez des souris plus âgées dont la fonction métabolique avait diminué en raison du vieillissement naturel.
Les souris plus âgées ayant reçu le traitement ont même mis plus de temps à s’épuiser lors de l’exercice. Et cette approche ne semble pas provoquer d’effets secondaires importants.
Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour voir si l’approche pourrait prolonger la durée de vie des souris en plus d’améliorer leur « durée de vie » – ; c’est-à-dire combien de temps ils restent en bonne santé et indemnes de maladie, notent les scientifiques.
« Nous continuons à apprendre de nouvelles choses sur la sénescence au niveau biologique », explique le Dr Lowe. « Cela prendra du temps, mais nous souhaitons travailler avec des partenaires industriels pour transférer les résultats des laboratoires vers les essais cliniques. »
Il existe un certain nombre de maladies associées au vieillissement et à l’inflammation chronique qui pourraient potentiellement être soulagées, explique le Dr Lowe, telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la stéatohépatite non alcoolique (NASH), l’arthrose, le syndrome métabolique et même certaines maladies neurodégénératives.
Aux côtés du laboratoire du Dr Lowe, l’immunologiste Michel Sadelain, MD, PhD, et les membres de son laboratoire ont été des collaborateurs clés de la recherche. Le Dr Sadelain est un pionnier dans le développement de la thérapie cellulaire CAR T, pour laquelle il a récemment reçu le Breakthrough Prize in Life Sciences 2024.
L’étude a été codirigée par Inés Fernández-Maestre, étudiante diplômée du laboratoire du médecin-scientifique MSK Ross Levine, MD, et par Corina Amor Vegas, MD, PhD, ancienne étudiante diplômée du Lowe Lab qui la dirige maintenant. propre laboratoire à Cold Spring Harbor et est l’auteur correspondant de l’article.
Cibler les cellules sénescentes avec CAR T
Image au microscope d’un foie de souris âgé montrant des signes d’inflammation chronique (amas de cellules violet foncé).
Les cellules sénescentes sont des cellules endommagées qui sont passées en mode d’arrêt protecteur, où elles arrêtent de se diviser et envoient activement des signaux « aidez-moi » au système immunitaire. Cela peut avoir des avantages à court terme dans des contextes tels que la cicatrisation des plaies et la prévention de la division cellulaire incontrôlée qui se produit dans le cancer, mais cela peut également conduire à une inflammation chronique à mesure que les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge.
En 2020, des chercheurs de MSK ont identifié une molécule à la surface des cellules sénescentes qui était largement absente sur d’autres types de cellules. Cela leur a permis de concevoir des cellules CAR T capables de reconnaître et d’attaquer cette molécule spécifique, appelée récepteur activateur du plasminogène de l’urokinase (uPAR). L’équipe a testé avec succès cette approche sur plusieurs modèles murins de maladies liées à la sénescence, notamment le cancer et la fibrose hépatique, selon les résultats publiés dans Nature.
La nouvelle recherche va plus loin en démontrant que les thérapies cellulaires sénolytiques (ciblant la sénescence) peuvent améliorer les symptômes associés au vieillissement.
Les cellules CAR T ciblant uPAR offrent une alternative aux médicaments plus traditionnels à petites molécules actuellement étudiés pour éliminer les cellules sénescentes, note le Dr Lowe, qui est également chercheur au Howard Hughes Medical Institute.
« L’un des défis posés par les médicaments actuels à petites molécules est que beaucoup d’entre eux n’ont pas un mécanisme d’action bien compris en ce qui concerne la sénescence. Et beaucoup d’entre eux sont des médicaments anticancéreux réutilisés présentant des toxicités importantes. »
Ces médicaments doivent également être administrés à plusieurs reprises.
« Les cellules T, cependant, ont la capacité de développer une mémoire et de persister dans votre corps pendant de très longues périodes, ce qui est très différent d’un médicament chimique », note le Dr Amor Vegas, qui était également co-premier auteur de l’étude précédente. . « Avec les cellules CAR T, vous avez la possibilité d’obtenir ce seul traitement, et puis c’est tout. Pour les pathologies chroniques, c’est un énorme avantage. Pensez aux patients qui ont besoin d’un traitement plusieurs fois par jour par rapport à ceux qui reçoivent une perfusion, et alors vous » Je suis prêt à continuer pendant plusieurs années. »
De plus, avec une thérapie cellulaire, il est possible d’intégrer des dispositifs de sécurité pour atténuer les effets secondaires ainsi que de cibler simultanément plusieurs molécules à la surface des cellules – ; réduisant les chances qu’ils attaquent les cellules saines.
Des défis différents de ceux de l’utilisation des cellules CAR T contre le cancer
Grâce à ces expériences, l’équipe de recherche a pu montrer : les cellules uPAR-positives augmentent avec l’âge et contribuent de manière significative au dysfonctionnement des tissus lié au vieillissement ; Les cellules CAR T ciblant uPAR peuvent éliminer efficacement les cellules sénescentes sans effets secondaires majeurs chez la souris ; et que l’administration du traitement a amélioré la santé du métabolisme à la fois dans le cadre du vieillissement normal et des maladies métaboliques liées à l’alimentation.
Les souris vivent normalement environ deux ans, et les recherches ont révélé que les cellules CAR T ciblant uPAR persistaient et se développaient pendant plus de 15 mois chez les souris à mesure qu’elles passaient de la jeunesse à un âge plus avancé.
« D’une certaine manière, l’utilisation des cellules CAR T pour traiter les maladies liées à l’âge présente des défis distincts par rapport à l’utilisation de ces thérapies contre le cancer », explique le Dr Lowe. « Si seulement quelques cellules cancéreuses survivent au traitement, elles peuvent continuer à se diviser pour permettre à la tumeur de rechuter. Puisque les cellules sénescentes ne se divisent pas, éliminer la plupart d’entre elles, mais pas la totalité, devrait quand même produire des avantages substantiels pour la santé. »
Pourtant, la barre de sécurité est élevée pour développer des thérapies contre des maladies moins mortelles que le cancer.
« Nous continuons à développer de nouvelles stratégies pour concevoir des thérapies cellulaires moins toxiques et moins coûteuses », explique le Dr Sadelain. « Ces efforts élargiront sans aucun doute la liste des maladies pouvant être traitées par les thérapies cellulaires CAR T dans les années à venir. »
