La thérapie par les lymphocytes T de l'antigène chimérique (CAR), qui utilise les propres cellules immunitaires d'un patient pour lutter contre le cancer, est devenue un moyen puissant de traiter le lymphome et d'autres cancers du sang. Mais les chercheurs ont eu du mal à adapter le traitement des tumeurs solides, y compris le cancer de la prostate, du sein, des poumons et de l'ovaire, qui représentent environ 90% de tous les cas de cancer.
Maintenant, une équipe de recherche de l'USC Norris Comprehensive Cancer Center, En collaboration avec City of Hope, une organisation nationale de recherche et de traitement du cancer, a trouvé une solution prometteuse. Les chercheurs ont conçu des cellules de voiture T pour produire une fusion de deux protéines: les cytokines Interleukin 12 (IL-12), qui stimulent l'activité immunitaire, et un bloqueur de mort-ligand 1 (PD-L1) programmé, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire qui empêche les cellules cancéreuses de désactiver l'attaque immunitaire. Dans les modèles de souris de cancer de la prostate et de l'ovaire, les cellules de voiture modifiées ont lancé une attaque localisée, rétrécissant la tumeur sans provoquer de toxicité dans d'autres parties du corps. Les résultats viennent d'être publiés dans la revue Génie biomédical de la nature.
« En concevant des cellules de voiture T qui libèrent à la fois l'IL-12 et un bloqueur PD-L1 en tant que protéine de fusion, nous pouvons rendre le traitement sûr et beaucoup plus efficace, même contre des tumeurs qui résistent généralement à la thérapie par cellules automobiles », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Saul Priceman, directeur de la recherche de la recherche de la médecine de la médecine de la médecine de la Keck pour la recherche.
La présente étude, qui a été financée conjointement par la Prostate Cancer Foundation, le ministère de la Défense et les National Institutes of Health, s'est concentré sur le cancer de l'ovaire et de la prostate. Mais les chercheurs disent que les résultats pourraient être largement applicables à d'autres tumeurs solides, y compris les cancers gastro-intestinaux et cérébraux.
Nous pensons que cette nouvelle stratégie fournira un coup de pouce productif aux thérapies actuelles des cellules automobiles et peut être applicable à plusieurs types de cancer. «
John P. Murad, PhD, professeur adjoint de recherche, Département de médecine, premier auteur de l'école de médecine et de l'étude
Une attaque localisée
La thérapie par les lymphocytes T consiste à modifier les gènes dans les cellules T d'un patient, un type de cellule « Fighter » dans le système immunitaire, pour les faire détruire le cancer. Mais les cancers solides présentent un défi, car la zone à l'intérieur et autour de la tumeur est hostile aux cellules T, les empêchant de monter une forte attaque.
Les chercheurs ont depuis longtemps l'IL-12 aux yeux, une puissante cytokine qui peut réactiver les cellules T et modifier favorablement l'environnement tumoral, comme solution potentielle. Mais la livraison de l'IL-12 à elle seule peut provoquer une toxicité dangereuse ailleurs dans le corps. Pour contourner cela, l'équipe USC-City of Hope a trouvé un moyen intelligent d'augmenter l'IL-12, mais seulement dans la région près de la tumeur.
Pour garder l'IL-12 concentré sur la tumeur et éviter les effets secondaires nocifs ailleurs, les chercheurs ont conçu des cellules de voiture T pour localiser l'IL-12 à des tumeurs solides en la fixant à un bloqueur PD-L1, un type d'inhibiteur de point de contrôle immunitaire. De nombreux cancers échappent au système immunitaire en activant des « points de contrôle », des signaux qui disent que les cellules T ralentissent ou cesseraient d'attaquer. Le PD-L1 est l'un de ces points de contrôle et les tumeurs augmentent souvent le PD-L1 naturellement ou lorsqu'ils détectent les cellules de voiture T activées.
Lorsque les tumeurs augmentent les niveaux de PD-L1, les bloqueurs PD-L1 se rassemblent naturellement dans la région. En reliant l'IL-12 à un bloqueur PD-L1, les chercheurs ont assuré que l'IL-12 était livré directement au site tumoral, augmentant la réponse immunitaire là-bas tout en minimisant les effets secondaires dans d'autres parties du corps, où les niveaux de PD-L1 sont restés faibles.
Les chercheurs ont testé les cellules de voitures T modifiées dans les cultures cellulaires et les modèles de souris, les trouvant très efficaces pour réduire les tumeurs ovariennes et prostatiques. L'approche a amélioré la capacité des cellules T à pénétrer les tumeurs et a rendu l'environnement moins hostile. Il était également sûr, avec une toxicité minimale ailleurs dans le corps, ce qui en fait une thérapie attrayante pour se traduire par des patients.
Large applicabilité
Au-delà des cancers de l'ovaire et de la prostate, les résultats peuvent être pertinents pour une gamme de cancers solides. L'équipe de recherche teste désormais l'approche du cancer du pancréas et prévoit de se développer bientôt sur les tumeurs colorectales et cérébrales.
« Il n'y a pas deux cancers identiques, donc chacun doit être testé et validé comme une approche clinique potentielle. Mais la nouvelle thérapie pourrait avoir une large applicabilité, car la plupart des tumeurs solides créent un environnement environnant qui affaiblit le système immunitaire, sur lequel nous capitalisons avec cette stratégie », a déclaré Priceman, qui est également le système normand et Mary Pattiz doté de la recherche cancéreuse à l'école Keck de médecine.
Les chercheurs visent à déplacer la technique dans les essais cliniques au cours des un à deux ans.
L'approche peut également s'avérer utile au-delà des lymphocytes de voiture T, aidant potentiellement à concevoir d'autres cellules effecteurs immunitaires – les cellules « Fighter » du système immunitaire qui attaquent directement le cancer, y compris les lymphocytes T-infiltrant des tumeurs et les cellules T des récepteurs des cellules T.
