Comprendre quelles cellules d’une tumeur vont former des métastases reste l’un des défis majeurs de la recherche sur le cancer. Une étude menée par le laboratoire Plasticité cellulaire dans le développement et la maladie, dirigé par Ángela Nieto de l'Institut des neurosciences (IN), un centre commun du Conseil national espagnol de la recherche (CSIC) et de l'Université Miguel Hernández (UMH) d'Elche, offre une réponse inattendue : les cellules qui donneront lieu à des métastases peuvent déjà être identifiées au sein de la tumeur primitive.
L'étude, publiée dans Communications naturellescombine l'analyse d'un modèle murin de cancer du sein avec des données de patientes. Les résultats montrent qu’il existe, sur le front invasif de la tumeur, une population spécifique de cellules capables à la fois d’envahir et soit de proliférer, soit d’entrer dans un état dormant. Cet équilibre détermine si les cellules qui échappent à la tumeur peuvent déclencher de nouvelles croissances tumorales dans des organes distants, les métastases redoutées.
L'équipe de Nieto étudie la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) depuis des décennies, un programme qui contrôle la migration cellulaire au cours du développement embryonnaire et qui est réactivé dans les tumeurs pour permettre aux cellules cancéreuses de se propager et de former des métastases. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs vont plus loin en démontrant que la capacité métastatique n’apparaît pas de manière aléatoire et n’est pas exclusivement motivée par le microenvironnement de l’organe cible. Au lieu de cela, le potentiel métastatique est déjà déterminé au sein d'un sous-ensemble de cellules présentes dans la tumeur primitive, qui adoptent un état hautement métastatique orchestré par un facteur clé : le Prx1 gène.
Un régulateur clé des métastases
Selon Raúl Jiménez Castaño, premier auteur de l'étude, le gène Prrx1 agit comme un véritable régulateur principal du comportement de la tumeur. « Nous avons récemment découvert que Prrx1 est crucial pour la dissémination du cancer, et grâce à ces travaux, nous savons maintenant qu'il active non seulement les programmes qui permettent aux cellules de se détacher de la tumeur primitive, mais contrôle également leur capacité à proliférer et à former des métastases ou à entrer dans un état de dormance qui peut durer des années », explique-t-il.
Ce qui est le plus frappant, c'est que les niveaux de Prx1 déterminer son effet sur les cellules cancéreuses.
Angela Nieto, Institut des neurosciences
Cette découverte contribue à expliquer un paradoxe observé dans de nombreuses tumeurs : les cellules hautement invasives ne donnent pas toujours lieu à des métastases, et les cellules hautement prolifératives ont également tendance à ne pas se propager.
« Sans Prx1les cellules ne se disséminent pas ; à des niveaux très élevés, ils se propagent massivement mais perdent la capacité de semer et de se développer dans d’autres organes. Ce n'est qu'à des niveaux intermédiaires qu'elles atteignent un équilibre optimal entre mobilité et croissance », explique le chercheur. Dans ces conditions, les cellules combinent caractère invasif et prolifération, ce qui en fait les plus dangereuses d'un point de vue clinique.
Pour parvenir à ces conclusions, l’équipe a combiné des modèles génétiques de souris, des analyses unicellulaires, des études sur la chromatine et des techniques de transcriptomique spatiale qui permettent aux chercheurs d’observer l’organisation et le comportement des cellules directement dans le tissu tumoral. Le traitement et l'analyse des grands ensembles de données générés à partir de milliers de cellules ont été dirigés par l'expert en bioinformatique de l'équipe de Nieto, le chercheur Nitin Narwade. De plus, en collaboration avec le professeur Gema Moreno Bueno du Université autonome de Madrid et la Fondation MD Anderson Cancer Center Spain, les chercheurs ont analysé des échantillons de patientes atteintes d'un cancer du sein et ont détecté des schémas similaires de Prx1 expression, suggérant que le mécanisme décrit pourrait avoir une pertinence directe pour la classification des tumeurs et le pronostic clinique.
Pris ensemble, les résultats fournissent de nouvelles informations sur l’origine du potentiel métastatique et ouvrent la porte au développement de stratégies visant à empêcher les cellules tumorales d’atteindre cet état particulièrement dangereux. Ils fournissent également un cadre pour améliorer la stratification des patients en identifiant des marqueurs qui prédisent le risque de métastases.
Ce travail a été rendu possible grâce au financement de l'Agence nationale de recherche – ministère de la Science, de l'Innovation et des Universités, du programme Severo Ochoa pour les centres d'excellence, de l'Association espagnole contre le cancer (AECC), du programme PROMETEO de la Generalitat Valenciana et du programme Momentum du Conseil national espagnol de la recherche (CSIC).
