Chez les mammifères, seulement 3 % du génome est constitué de gènes codants qui, transcrits en protéines, assurent les fonctions biologiques de l'organisme et le développement in utero des futurs individus. Mais les gènes ne fonctionnent pas seuls. Ils sont contrôlés par d’autres séquences du génome, appelées activateurs, qui, comme des interrupteurs, les activent ou les désactivent selon les besoins. Une équipe de l'Université de Genève (UNIGE) a identifié et localisé 2700 activateurs, parmi des millions de séquences génétiques non codantes, qui régulent précisément les gènes responsables de la croissance osseuse. Cette découverte met en lumière l'un des facteurs majeurs influençant la taille des individus à l'âge adulte, et explique pourquoi leur défaillance pourrait être à l'origine de certaines malformations osseuses. Ces résultats peuvent être lus dans Communications naturelles.
Grande ou petite, notre taille est en grande partie héritée de nos parents. En outre, de nombreuses maladies génétiques affectent la croissance osseuse, dont la cause exacte reste souvent inconnue. Et si l’explication pouvait être trouvée non pas dans les gènes eux-mêmes, mais dans d’autres parties du génome responsables de leur activation ? Guillaume Andrey, professeur assistant au Département de médecine génétique et développement de la Faculté de médecine de l'UNIGE et de l'Institut de génétique et de génomique de Genève (IGE3), qui a dirigé cette recherche, explique : « De courtes séquences d'ADN, appelées activateurs, donnent le signal de transcription de l’ADN en ARN, qui est ensuite traduit en protéines. Si les gènes qui régulent la formation osseuse et leur localisation dans le génome sont déjà bien connus, ce n’est pas le cas des interrupteurs qui les contrôlent. »
Os fluorescents
Guillaume Andrey et son équipe ont développé une technique expérimentale innovante, récompensée en 2023 par le Prix Suisse du Centre de Compétence 3R, qui permet d'obtenir des embryons de souris porteurs d'une configuration génétique précise à partir de cellules souches murines. « Dans ce cas, nos embryons de souris possèdent des os fluorescents et visibles en imagerie, ce qui nous permet d'isoler les cellules qui nous intéressent et d'analyser le fonctionnement des activateurs au cours du développement osseux », explique Fabrice Darbellay, chercheur postdoctoral à Laboratoire du professeur Andrey et premier auteur de ce travail.
L’équipe a surveillé l’activité de la chromatine, la structure dans laquelle l’ADN est emballé, en particulier dans les cellules osseuses fluorescentes. Grâce à des marqueurs d'activation génique, les scientifiques ont pu identifier précisément quelles séquences régulatrices entraient en action pour contrôler les gènes responsables de la construction osseuse. Ils ont ensuite confirmé leur découverte en désactivant sélectivement les activateurs sans affecter le gène codant.
Nous avons alors observé une perte d'activation des gènes en question, ce qui indique à la fois que nous avions identifié les bons interrupteurs et que leur rôle est bien crucial au bon fonctionnement du gène.
Fabrice Darbellay, premier auteur
Cartographie tridimensionnelle
Sur les 2 700 interrupteurs identifiés chez la souris, 2 400 se retrouvent chez l'homme. « Chaque chromosome est un long brin d'ADN. Comme des perles sur un collier, les activateurs et les gènes qu’ils contrôlent forment de petites boules d’ADN sur le même fil chromosomique. C'est cette proximité physique qui leur permet d'interagir de manière si maîtrisée'', explique Guillaume Andrey. Les variations de l'activité de ces régions pourraient aussi expliquer les différences de taille entre les êtres humains : l'activité des cellules osseuses est en effet liée à la taille des os et donc des individus.
De plus, de nombreuses maladies osseuses ne peuvent s’expliquer par une mutation affectant la séquence d’un gène connu. La réponse pourrait être trouvée ailleurs, et plus précisément dans les régions non codantes mais régulatrices du génome. « Il existe déjà quelques cas documentés où une mutation dans les commutateurs plutôt que dans les gènes eux-mêmes est à l'origine d'une maladie osseuse. Il est donc très probable que le nombre de cas soit sous-estimé, surtout lorsque les gènes des patients semblent normaux », expliquent les auteurs. Et au-delà des maladies osseuses, les défaillances de ces différents commutateurs génétiques, encore mal compris, pourraient être à l’origine de nombreuses autres pathologies du développement.
