Lorsqu’elles sont exposées à des conditions stressantes, plusieurs protéines ont tendance à mal se replier et à former des agrégats à l’intérieur ou à l’extérieur des cellules. Ces agrégats, s’ils s’accumulent, peuvent contribuer aux troubles liés à l’âge, dont la maladie d’Alzheimer. Les chaperons extracellulaires stabilisent les protéines mal repliées pour empêcher leur agrégation et ont été impliqués dans l’élimination de ces protéines défectueuses à l’extérieur des cellules, mais leurs mécanismes sont mal compris. Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université de Chiba ont mis au point un test capable de détecter quantitativement ce processus et ont découvert que les chaperons extracellulaires interviennent dans la dégradation lysosomale des protéines mal repliées extracellulaires.
Les protéines ont tendance à mal se plier et à devenir défectueuses lorsqu’elles sont exposées à des facteurs de stress tels que la chaleur, l’oxydation et les changements de pH. L’accumulation de protéines anormales contribue aux maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
Alors, comment le corps humain gère-t-il ces protéines mal repliées ou défectueuses ? Il régule les réseaux de protéines via un processus appelé «protéostase», qui empêche l’agrégation des protéines et tout dommage pouvant résulter d’une accumulation de protéines mal repliées à l’intérieur (intracellulaire) ou à l’extérieur (extracellulaire) des cellules. Un ensemble de protéines uniques ; les chaperons moléculaires ; jouent un rôle essentiel dans la protéostase : elles ciblent et interagissent avec les protéines mal repliées, maintiennent leur solubilité et les désignent pour le repliement ou la dégradation. Et, alors que la protéostase intracellulaire est bien comprise, les conditions extracellulaires sont plus dures. La médiation de la protéostase dans cet environnement nécessite des chaperons moléculaires extracellulaires spécifiques, et les spécificités de la protéostase extracellulaire ne sont pas encore pleinement comprises. Prenons, par exemple, un chaperon extracellulaire, l’alpha 2-macroglobuline (ɑ2M), une protéine plasmatique abondante. ɑ2M cible les protéines défectueuses et est supposé faciliter la clairance des protéines défectueuses. Cependant, le mécanisme exact de la façon dont cela se produit est inconnu.
Maintenant, une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Eisuke Itakura, professeur agrégé au Département de biologie de l’Université de Chiba ; comprenant également le Dr Ayaka Tomihari et le Dr Mako Kiyota de la Graduate School of Science and Engineering de l’Université de Chiba, et le Dr Akira Matsuura de la Graduate School of Science de l’Université de Chiba a identifié les substrats qui ɑ2M cibles de dégradation. Ils ont également développé un nouveau test qui détecte comment ɑ2M médie la dégradation lysosomale des protéines ciblées. Les conclusions du groupe ont été publiées en ligne le 28 mars 2023, dans le volume 13 de Rapports scientifiques.
« Jusqu’à présent, aucune méthode quantitative n’a été disponible pour détecter la dégradation lysosomale des protéines extracellulaires. Par conséquent, nous avons établi un test d’internalisation de la fluorescence pour mesurer α2Dégradation lysosomale médiée par M« , explique le Dr Itakura.
Pour concevoir le test, le chaperon α2M a été étiqueté avec des protéines de fluorescence rouge et verte (RFP et GFP, ou RG) qui pouvaient être détectées visuellement à l’intérieur des cellules. Quand a2M-RG a été intériorisé dans les lysosomes, la fluorescence de RFP, mais pas de GFP, a été détectée. En effet, la GFP est sujette à la dégradation lysosomale, mais la RFP est assez résistante. « Ainsi, dans ce test, si α2M induit la dégradation des protéines mal repliées, la RFP devrait s’accumuler dans la cellule, produisant une fluorescence rouge« , explique le Dr Itakura. Ces résultats ont également été validés dans des lysats de globules rouges.
Le groupe a également sondé l’importance de la raison pour laquelle plusieurs chaperons extracellulaires existent à l’intérieur de notre corps en comparant les spécificités de substrat de α2M et clusterine, un autre chaperon extracellulaire. Auparavant, le groupe avait signalé que la clustérine jouait également un rôle dans la dégradation extracellulaire de protéines comme l’amyloïde-bêta, dont l’agrégation extracellulaire a été impliquée dans la maladie d’Alzheimer. Le groupe a découvert que tandis que α2M et la clusterine avaient des fonctions qui se chevauchaient, leurs voies n’étaient pas redondantes. α2On a vu que M reconnaissait les protéines défectueuses plus sujettes à l’agrégation. Selon les chercheurs, cette découverte accrédite la théorie selon laquelle un ensemble de chaperons extracellulaires coopère pour nous protéger du spectre de protéines mal repliées susceptibles de se trouver dans le corps.
Mais quelles sont les implications à long terme de ce travail ? Le Dr Itakura dit : « À l’avenir, l’élucidation du mécanisme moléculaire de la dégradation des protéines par les chaperons extracellulaires pourrait s’avérer utile dans le traitement de maladies apparentées, comme la maladie d’Alzheimer. En dégradant et en éliminant les protéines anormales qui s’accumulent à l’extérieur des cellules, les chaperons extracellulaires ont le potentiel d’être un outil thérapeutique précieux.«
« Si une relation plus détaillée entre les chaperons extracellulaires et la maladie peut être déterminée, il peut être possible de prédire l’état d’un individu et la probabilité de développer une maladie particulière grâce à des tests sanguins.« , conclut-il.
