Les mitochondries – de minuscules structures qui convertissent les nutriments en énergie – sont souvent représentées comme des objets discrets en forme de haricot. Mais en réalité, ils forment un réseau dynamique et interconnecté dans toute la cellule, se divisant et fusionnant rapidement au fur et à mesure qu’ils sont transportés là où l’énergie est le plus nécessaire.
Étant donné que les réseaux mitochondriaux changent de forme en fonction de la santé cellulaire, ils peuvent être utilisés comme marqueurs de maladies ou pour tester de nouveaux traitements. Cependant, comprendre comment ces changements affectent la fonction cellulaire a été difficile car les mitochondries ont été pour la plupart représentées sous forme d’instantanés plats et immobiles.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont utilisé deux approches différentes pour quantifier ces changements morphologiques en créant des « cellules virtuelles » – des modèles numériques qui imitent les processus biologiques dynamiques des cellules réelles. Les deux approches utilisent la microscopie à feuille de lumière en réseau 4D, une technique avancée qui capture la façon dont les mitochondries et d’autres structures se déplacent en trois dimensions au fil du temps.
Une approche a formé un modèle d’intelligence artificielle (IA) d’apprentissage profond sur 40 000 films 4D de cellules traitées avec un médicament pour prédire la santé cellulaire à partir de la seule forme mitochondriale.
L’autre a construit un « jumeau numérique » d’une cellule vivante à partir d’un film 4D en définissant un ensemble de règles sur le comportement de ses organites (minuscules structures internes) et en mettant en œuvre ces règles dans un modèle basé sur la physique. Ils ont découvert que la façon dont les réseaux mitochondriaux virtuels réagissaient aux médicaments correspondait étroitement aux cellules réelles.
Ensemble, ces études, toutes deux publiées dans Cellulepourrait réduire la dépendance à l’égard d’expériences de laboratoire chronophages et accélérer la découverte de médicaments pour diverses maladies, notamment le cancer, le diabète, la maladie d’Alzheimer et les troubles mitochondriaux pédiatriques.
MitoSpace : un modèle d’IA de deep learning
Les chercheurs ont traité les cellules cancéreuses avec 25 composés différents connus pour perturber les mitochondries par différents mécanismes, produisant ainsi 40 000 films 4D unicellulaires. Ils ont utilisé cette bibliothèque pour former un modèle d’apprentissage en profondeur appelé MitoSpace. Contrairement à la plupart des modèles d’IA qui nécessitent que les humains étiquetent manuellement les images, MitoSpace a trouvé des modèles par lui-même, apprenant ce qui différencie les mitochondries d’une cellule de celles d’une autre.
Les résultats ont été frappants : sans savoir quel médicament était utilisé sur chaque cellule, le modèle a produit une carte organisée regroupant les cellules qui réagissent de manière similaire. De plus, le modèle a pu prédire l’état énergétique de la cellule uniquement sur la base de la forme et du mouvement de ses mitochondries dans 26 conditions médicamenteuses.
Depuis un siècle, nous croyons que la forme mitochondriale reflète la fonction ; cela montre que la relation est suffisamment forte pour qu’un modèle puisse l’apprendre sans jamais avoir la réponse. »
Johannes Schöneberg, PhD, auteur correspondant, membre du corps professoral du chancelier Roger Tsien et professeur agrégé, département de pharmacologie de l’école de médecine de l’UC San Diego et département de biochimie et biophysique moléculaire
Lorsqu’il est formé sur les films 4D, le modèle distingue les médicaments et les regroupe par mécanisme avec une précision de 75 %, contre seulement 56 % lorsqu’il est formé sur les images plates 2D courantes dans les écrans de médicaments à grande échelle aujourd’hui.
« Une cellule est un objet à quatre dimensions : elle a de la profondeur et elle ne cesse de bouger », a déclaré Schöneberg. « Les cellules virtuelles doivent être construites sur des données qui capturent ce fait. »
L’utilisation de MitoSpace avec des films 4D pourrait potentiellement accélérer la découverte de nouveaux traitements contre les maladies et révéler de nouvelles utilisations pour les médicaments existants. Il a également fait preuve d’adaptabilité en organisant des médicaments qu’il n’avait jamais vus auparavant et en triant les cellules organoïdes pulmonaires humaines selon leur stade de développement sans recyclage. Cela suggère que le modèle pourrait devenir un outil généraliste en biologie cellulaire.
Des « jumeaux numériques » basés sur la physique
Dans l’autre étude Cell, les chercheurs ont créé un « jumeau numérique » basé sur la physique d’une véritable cellule cancéreuse. À l’aide d’un logiciel spécialisé d’analyse d’images, ils ont cartographié les positions des mitochondries et des traces de microtubules sur lesquelles elles se déplacent, puis ont ajouté les protéines motrices qui les transportent selon des rythmes préalablement établis.
Cette cellule virtuelle incorporait les lois du mouvement et l’équipe de Schöneberg a ajusté ses paramètres jusqu’à ce que le comportement mitochondrial corresponde à celui de la cellule réelle.
« Nous avons construit une cellule virtuelle basée sur la physique et pouvons la comparer côte à côte au véritable film de microscopie 3D, ce qui n’a jamais été possible auparavant », a déclaré Schöneberg.
Pour tester le modèle, l’équipe lui a demandé de prédire comment les mitochondries réagiraient lorsque les microtubules seraient partiellement détruits par un médicament appelé nocodazole. Sans modifier un seul paramètre, le jumeau numérique a reproduit le mouvement réduit et les taux de fusion et de fission dans des cellules réelles traitées avec le médicament. Schöneberg pense que de tels jumeaux numériques pourraient être utilisés pour tester les effets de médicaments, des mutations de maladies ou des conceptions d’ingénierie cellulaire, économisant ainsi les efforts expérimentaux et accélérant la recherche.
« Cal27 est une lignée de cancer de la tête et du cou dans laquelle la régulation mitochondriale est une question active », a déclaré Schöneberg. « En comprenant la régulation mitochondriale, nous pourrons finalement trouver de nouvelles façons de traiter ce cancer en utilisant des jumeaux numériques. »
Impact sur la science cellulaire
Pour l’avenir, l’équipe de Schöneberg prévoit de combiner MitoSpace et les cellules virtuelles jumelles numériques en un seul flux de travail. Le modèle d’IA trouverait des modèles dans de grandes quantités de données, et les jumeaux numériques examineraient les raisons physiques derrière ces modèles. En intégrant d’autres organites cellulaires dans ces modèles, les chercheurs espèrent construire une cellule humaine virtuelle complète.
« L’avenir ultime n’est pas une cellule mais plusieurs cellules agissant comme des tissus », a déclaré Schöneberg. « La modélisation de tissus entiers nous permettra de simuler une biologie humaine plus réaliste et, à terme, d’orienter le traitement clinique. »
Lisez les études complètes : « Paysage spatio-temporel 4D des phénotypes mitochondriaux à travers les états cellulaires débloqués grâce à l’apprentissage des représentations » et « Simulations de jumeaux numériques basées sur des particules de cellules entières à partir de données de microscopie à feuille de lumière en réseau 4D ».
