Les régions codant pour le gène constituent 2% du génome humain. Les scientifiques de l'Hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont développé un outil de calcul pour identifier les altérations qui entraînent la formation de tumeurs dans les 98% restants du génome. La méthode facilitera la découverte d'oncogènes et les progrès de la médecine de précision pour les enfants et les adultes atteints de cancer.
L'approche, détaillée aujourd'hui dans la revue Génétique de la nature, est appelé cis-expression ou cis-X. Les chercheurs ont développé la méthode analytique innovante pour identifier de nouvelles variantes pathogènes et des oncogènes activés par ces variantes dans l'ADN réglementaire non codant des tumeurs des patients. Cis-X fonctionne en identifiant l'expression anormale de l'ARN tumoral. Les enquêteurs ont analysé la leucémie et les tumeurs solides et ont démontré la puissance de l'approche.
L'ADN non codant, qui ne code pas pour les gènes, représente 98% du génome humain. Cependant, de plus en plus de preuves suggèrent que plus de 80% du génome non codant est fonctionnel et peut réguler l'expression des gènes. Des études de population ont identifié des variantes de l'ADN non codant qui sont associées à un risque élevé de cancer. Mais seul un petit nombre de variantes non codantes dans les génomes tumoraux qui contribuent à l'initiation de la tumeur ont été découvertes. La découverte de ces variantes a nécessité l'analyse du séquençage du génome entier d'un grand nombre d'échantillons de tumeurs.
Cis-X est un changement fondamental par rapport aux approches existantes qui nécessitent des milliers d'échantillons de tumeurs et identifient uniquement les variantes non codantes qui se produisent de manière récurrente. «
Jinghui Zhang, Ph.D., directeur du département de St. Jude de biologie computationnelle
Elle et Yu Liu, Ph.D., auparavant de St. Jude et maintenant de Shanghai Children's Medical Center, sont les auteurs correspondants. Liu est également un premier auteur.
« En utilisant la transcription génique aberrante pour révéler la fonction des variantes non codantes, nous avons développé cis-X pour permettre la découverte de variantes non codantes entraînant le cancer dans les génomes tumoraux individuels », a déclaré Zhang. « L'identification de variantes qui conduisent à une dérégulation des oncogènes peut étendre la portée de la médecine de précision aux régions non codantes pour identifier les options thérapeutiques pour supprimer les oncogènes activés de manière aberrante dans les tumeurs. »
Inspiration
Cis-X a été inspiré par un article scientifique de 2014 de Thomas Look, M.D., du Dana-Farber Cancer Institute et de ses collègues. Look est co-auteur de l'article actuel. Travaillant dans des lignées cellulaires, l'équipe de Look a identifié des variantes d'ADN non codant responsables de l'activation anormale d'un oncogène (TAL1) qui a conduit à une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL). La recherche a incité Zhang à poursuivre son intérêt de longue date pour examiner les variations d'expression de chaque copie d'un gène.
Cis-X fonctionne en recherchant des gènes dont l'expression est altérée de deux manières. Les chercheurs ont utilisé le séquençage du génome entier et de l'ARN pour trouver des gènes qui sont exprimés sur un seul chromosome et exprimés à des niveaux aberrants.
« Il peut être bruyant lors de l'analyse du déséquilibre de l'expression des gènes entre les allèles », a déclaré Liu. « Cette analyse a utilisé un nouveau modèle mathématique qui fait du cis-X un outil de découverte robuste. »
Cis-X recherche ensuite la cause de l'expression anormale en recherchant des altérations dans les régions régulatrices de l'ADN non codant au sein d'une architecture de génome 3D. « L'approche imite le fonctionnement des variantes dans les cellules vivantes », a expliqué Liu. Les altérations comprennent des changements tels que des réarrangements chromosomiques et des mutations ponctuelles.
« Peu de variations non codantes fonctionnelles se produisent à une récidive élevée, mais ce sont des moteurs importants de l'initiation et de la progression de la tumeur », a déclaré Zhang. « Sans identifier la variante non codante, nous ne pouvons pas avoir une image complète de ce qui a causé le cancer. »
Confirmation
Les chercheurs ont utilisé cis-X pour analyser les génomes cancéreux de 13 patients T-ALL avec les données générées dans le cadre d'une collaboration entre St. Jude et Shanghai Children's Medical Center. L'algorithme a identifié des variantes non codantes activatrices d'oncogènes connues et nouvelles ainsi qu'un éventuel nouvel oncogène T-ALL, PRLR.
Les enquêteurs ont également montré que la méthode fonctionnait dans les tumeurs solides adultes et pédiatriques, y compris le neuroblastome, un cancer infantile des cellules nerveuses immatures. Les tumeurs solides posaient un plus grand défi analytique. Contrairement à la leucémie, les tumeurs solides ont souvent un nombre anormal de chromosomes qui ne sont pas uniformément répartis dans la tumeur.
« Cis-X offre une nouvelle approche puissante pour étudier le rôle fonctionnel des variantes non codantes dans le cancer, ce qui pourrait étendre la portée de la médecine de précision pour traiter le cancer causé par de telles variantes », a déclaré Zhang.
Le logiciel Cis-X est accessible gratuitement aux chercheurs via le référentiel du logiciel GitHub, la page St. Jude Cloud et le laboratoire de Zhang.
Chunliang Li de St. Jude et Shuhong Shen du Shanghai Medical Center sont les autres premiers auteurs. D'autres auteurs sont Xiaolong Chen, Karol Szlachta, Michael Edmonson, Ying Shao, Xiaotu Ma, Judith Hyle, Shaela Wright, Bensheng Ju, Michael Rusch, Yanling Liu, Michael Macias, Liqing Tian, John Easton, Maoxiang Qian, Jun J. Yang, tout Saint-Jude; Benshang Li du Centre médical pour enfants de Shanghai; et Shaoyan Hu de l'hôpital pour enfants de l'Université Soochow, Chine.
La recherche a été financée en partie par des subventions (CA210064-01, CA216391-01A1, CA021765) des National Institutes of Health, dont le National Cancer Institute; et ALSAC, l'organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
La source:
Hôpital de recherche pour enfants St. Jude
Référence de la revue:
Liu, Y., et al. (2020) Découverte de variantes non codantes régulatrices dans les génomes de cancer individuels en utilisant cis-X. Génétique de la nature. doi.org/10.1038/s41588-020-0659-5.
