Les chercheurs de la Mayo Clinic ont découvert qu'une variante génétique, le TPMT*8 allèle, est associé à un métabolisme réduit de la classe des médicaments thiopurines. TPMT*8 est relativement fréquente chez les personnes d'origine africaine ou afro-américaine. Une étude inédite sur Le Journal du Diagnostic Moléculairepublié par Elsevier, détaille l'objectif des chercheurs de fournir des tests pharmacogénomiques pouvant être utilisés en clinique pour prédire une réponse médicamenteuse bénéfique pour tous les patients, quels que soient leurs antécédents ancestraux.
Les thiopurines sont une classe de médicaments qui peuvent être utilisés pour traiter diverses conditions médicales, notamment la leucémie, les maladies inflammatoires de l'intestin et les maladies auto-immunes. La TPMT est une enzyme importante dans le métabolisme des médicaments à base de thiopurine qui limite les niveaux de métabolite actif, ce qui contribue à la toxicité.
Des variantes dans le TPMT gène peut entraîner une diminution de l’activité enzymatique. Ainsi, pour prévenir les effets indésirables de la thiopurine, les individus sont testés pour voir s'ils présentent des variantes génétiques avant le début du traitement, de sorte que la posologie peut être ajustée en fonction de l'activité enzymatique. Actuellement, les lignes directrices ne recommandent pas de tester le TPMT∗8 variante, qui est une variante courante chez les individus d'ascendance africaine ou afro-américaine (fréquence des allèles mineurs de 2,3 %) car sa fonction a été considérée comme incertaine.
Rosalie M. Sterner, Département de médecine de laboratoire et de pathologie, Mayo Clinic
Les chercheurs ont combiné les données de deux tests : l’un pour mesurer l’activité TPMT et l’autre pour effectuer le génotypage. Ils ont comparé l'activité TPMT d'individus possédant une copie du TPMT*8 allèle (et une copie normale) aux individus qui sont considérés comme des métaboliseurs intermédiaires (ils ont une copie normale de TPMT et une copie sans fonction de TPMT). Ils ont constaté que les individus qui portent TPMT*8 métabolisé la 6-mercaptopurine chimiothérapeutique en purine de 6-méthylmercapture plus lentement que les métaboliseurs normaux (deux copies normales de TPMT), mais plus rapidement que les métaboliseurs intermédiaires.
La co-investigatrice principale Ann M. Moyer, MD, PhD, Département de médecine et pathologie de laboratoire, Mayo Clinic à Rochester, explique : « Cela est important car une réaction concurrente convertit la 6-mercaptopurine en métabolites actifs responsables de la toxicité, et une activité réduite de la TPMT est associée à la toxicité de la thiopurine. De plus, nous avons constaté que l'activité de la TPMT différait en ce qui concerne trois substrats (6- MP, 6-MPR et 6-TGR). »
Le co-chercheur principal John L. Black, MD, Département de médecine de laboratoire et de pathologie, Mayo Clinic à Rochester, note : » Le génotypage ne permettra de détecter que les allèles ciblés par un test. Certains laboratoires, dont le nôtre, s'orientent vers le séquençage des pharmacogènes par séquençage de nouvelle génération (NGS), qui permet de détecter tous les allèles. Cela donne parfois des résultats qui peuvent être utiles. lorsque l'allèle rare a une fonction connue. Tout aussi importante, cette approche est supérieure pour fournir des services aux individus de toutes origines, car les allèles, y compris les allèles rares, se regroupent souvent au sein de groupes ancestraux. réduit l'approche ethnocentrique motivée par le fait que la plupart des tests ont été conçus uniquement pour les groupes ancestraux les plus couramment étudiés.
Cette étude montrant que TPMT*8 est un allèle à fonction réduite pourrait entraîner la reconnaissance d’allèles à fonction réduite et une prédiction phénotypique plus précise et plus granulaire. Cependant, cela nécessiterait une étude plus approfondie pour comprendre la signification clinique (dose de thiopurine tolérée) des allèles à fonction réduite, leur incorporation dans les directives posologiques cliniques et leur inclusion dans les recommandations de sélection des allèles. Ces découvertes ont le potentiel de contribuer à façonner la pratique clinique.
Le Dr Sterner conclut : « Les variantes TPMT couramment testées donnent lieu à une protéine sans activité. Dans une prochaine étape, il sera donc important de déterminer si une réduction de dose est justifiée chez les individus présentant des allèles à fonction réduite, seuls ou en combinaison avec d'autres variantes. »
