Il a été démontré pour la première fois que des mutations héréditaires dans un gène qui maintient les cellules nerveuses intactes sont à l'origine d'une neuropathie connue sous le nom de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Cette découverte est détaillée dans une étude menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, qui a publié dans Neurologie® La génétique, un journal officiel de l'American Academy of Neurology.
Les résultats, grâce aux frères et sœurs traités à Penn depuis la fin des années 1980, présentent une image plus claire des fondements génétiques de la maladie qui pourraient éclairer le développement de thérapies géniques pour la corriger.
Les mutations dans le gène connu sous le nom de dystonine (DST) s'ajoutent à une liste croissante de dysfonctionnements trouvés pour causer leur type de CMT, connu sous le nom de CMT2, qui est défini par la perte des fibres nerveuses, ou axones, dans les cellules nerveuses périphériques. Les chercheurs ont également montré que ces mutations affectent deux isoformes protéiques clés, BPAG1-a2 et BPAG1-b2, impliquées dans la fonction des fibres nerveuses. Des mutations dans d'autres isoformes de la même protéine étaient auparavant liées à une maladie cutanée vésiculeuse.
Les neuropathies sont courantes, survenant chez près de la moitié de tous les patients diabétiques, tandis que les neuropathies héréditaires touchent près d'une personne sur 2000. La CMT est une maladie neurodégénérative débilitante qui frappe généralement au cours de la deuxième ou troisième décennie de la vie et laisse les patients avec un engourdissement et une faiblesse des mains et des pieds, entre autres conditions neurologiques.
Il existe plus de 100 mutations associées à la CMT, et probablement beaucoup plus. Des études antérieures de chercheurs de Penn ont identifié certaines de ces mutations en étudiant des patients traités à Penn Medicine.
Nous sommes déterminés à remplir les blancs de ce puzzle géant. Ce dernier article n'est que l'un des nombreux exemples où des percées se sont produites entre les patients et les médecins de Penn et le soutien de différentes organisations et institutions pour réunir tout cela. «
Steven S. Scherer, MD, PhD, auteur principal, professeur de neurologie
Les chercheurs ont appliqué le séquençage complet de l'exome pour analyser les plus de 30 millions de paires de bases d'ADN qui codent les 20 000 protéines chez l'homme. En examinant trois frères et sœurs – deux affectés et un non affecté – les chercheurs ont pu déduire la base génétique des mutations qui ont causé la maladie des deux frères et sœurs.
S'appuyant sur un modèle de souris provenant d'études antérieures montrant un rôle de la dystonine dans les neuropathies, les chercheurs ont identifié deux mutations récessives sur le gène DST, chacune reçue d'un parent biologique, comme coupable. Ensemble, les deux mutations chez les frères et sœurs affectés perturbent les isoformes BPAG1-a2 et BPAG1-b2, ont découvert les chercheurs, ce qui affaiblissait leur santé axonale. Le gène DST donne naissance à des protéines qui régulent l'organisation et la stabilité du réseau de microtubules des neurones sensoriels pour permettre le transport de différents matériaux cellulaires le long des fibres nerveuses.
« Nous collaborons avec cette famille depuis 30 ans, et maintenant nous avons enfin une réponse », a déclaré Scherer, « et la réponse était une nouvelle cause génétique de neuropathie. »
Les résultats rapprochent le terrain du développement de nouvelles thérapies ciblées ainsi que de thérapies géniques CMT conçues pour remplacer les gènes manquants ou corriger les mutations à l'origine de la maladie. Les essais cliniques pour enquêter sur ces dernières mutations et d'autres ne sont pas loin dans le futur, estiment les chercheurs, en particulier dans une institution comme Penn, qui abrite la deuxième plus grande clinique pour patients CMT du pays et bien connue pour sa thérapie génique. programme.
«Nous sommes à une époque où les traitements des maladies génétiques sont possibles», a déclaré Scherer. « Ce frère et cette soeur devraient bénéficier de cette approche parce que nous connaissons le gène qui manque, et si nous pouvions le remplacer, cela devrait au moins empêcher leur progression. »
La source:
École de médecine de l'Université de Pennsylvanie
Référence du journal:
Motley, W.W., et coll. (2020) La perte de dystonine spécifique à l'isoforme provoque une neuropathie motrice et sensorielle héréditaire. Neurologie Génétique. doi.org/10.1212/NXG.0000000000000496.
