Deux nouvelles études menées par des chercheurs de l'hôpital pour une chirurgie spéciale (HSS) ont découvert des mécanismes biologiques clés stimulant la sclérose systémique (SSC) ou la sclérodermie – une maladie auto-immune rare et souvent dévastatrice qui provoque une fibrose (durcissement tissulaire) et une inflammation. La recherche, publiée dans le numéro de mars de la Journal of Experimental Medicineaide à expliquer pourquoi la maladie affecte de manière disproportionnée les femmes et révèle des objectifs de traitement potentiels, dont certains sont déjà en développement.
La sclérodermie affecte environ 300 000 personnes aux États-Unis, avec environ un tiers en développement d'une maladie systémique, qui peut affecter les principaux organes tels que les poumons, les reins ou le cœur. Les femmes sont quatre fois plus susceptibles que les hommes d'être diagnostiqués avec la maladie, mais jusqu'à présent, la raison sous-jacente de cette disparité entre les sexes était restée insaisissable.
Dans une étude, une équipe de chercheurs dirigée par Franck Barrat, PhD, a constaté que deux récepteurs génétiques appelés TLR7 et TLR8, qui sont présents sur le chromosome X, sont des moteurs importants pour l'activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes (PDC), alimentant la fibrose chronique. Les PDC sont des cellules immunitaires trouvées dans la peau fibrotique mais pas dans une peau saine et se sont déjà révélées contribuer à la sclérodermie.
Dans les cellules saines, un chromosome X est généralement désactivé, cependant, l'étude a révélé que chez les patients atteints de sclérodermie, ce processus est perturbé en raison de la capacité de TLR7 et TLR8 pour échapper à la désactivation du chromosome X dans les PDC.
« L'ampleur de cette évasion était frappante », explique le Dr Barrat.
Chez des individus en bonne santé, 10 à 15% des cellules peuvent échapper au processus de désactivation. Mais chez les patients atteints de sclérodermie, l'évasion s'est produite dans plus de 35% des PDC. C'était une différence significative et inattendue.
L'expression de deux copies du TLR7 et du TLR8 dans un si grand nombre de cellules peut très bien expliquer l'activation chronique de ces cellules immunitaires et pourquoi cette maladie est si répandue chez les patientes. «
Dr Franck Barrat, PhD
Dans une étude séparée, armé de perspectives sur le rôle des PDC dans la conduite de la fibrose, le Dr Barrat et ses collègues ont décidé de comprendre pourquoi les mécanismes naturels du corps ne parviennent pas à arrêter l'inflammation chez les patients sclérodermiques. Normalement, après une blessure dans la peau, les cellules immunitaires infiltrent la peau et déclenchent une réponse inflammatoire jusqu'au début du processus de cicatrisation. Un signal de pause est ensuite délivré aux cellules immunitaires pour résoudre l'inflammation. Mais chez les patients atteints de sclérodermie, ce processus cale.
Le coupable? Une cytokine (un type de protéine qui aide à contrôler l'inflammation dans le corps) appelé CXCL4, que les chercheurs ont trouvé fortement exprimé dans la peau des patients atteints de sclérodermie. Au lieu de permettre à l'inflammation de se calmer, CXCL4 empêche la suppression immunitaire, en maintenant les PDC dans un état d'activation chronique et promouvant la fibrose cutanée.
« Nous montrons que CXCL4 empêche la terminaison normale de la réponse immunitaire dans la peau », explique le Dr Barrat. « Fondamentalement, les PDC sont attirés par la fibrose, mais au lieu d'être supprimés comme ils devraient l'être, CXCL4 les maintient actifs, contribuant à son tour au cycle de fibrose chez ces patients. »
Bien qu'il n'y ait actuellement aucun remède contre la sclérodermie, la recherche met en évidence le potentiel de plusieurs stratégies thérapeutiques.
« Cet ensemble de recherches est un argument très solide pour explorer des médicaments qui ciblent et interfèrent avec les PDC. Il y a déjà des médicaments en développement que nous pouvons essayer », explique le Dr Barrat, notant que plusieurs thérapies dans les essais cliniques se sont révélées prometteuses de bloquer les PDC et de prévention des lésions cutanées chez les patients atteints de lupus.
Les deux nouvelles études étaient un travail collaboratif. Les co-auteurs de la première étude incluent le Dr Jean-Charles Guéry, PhD, de l'Université de Toulouse, ainsi que des cliniciens du Centre d'excellence Scléroderma, Vasculitis & Miositis chez HSS et les enquêteurs du HSS Research Institute. Les co-auteurs de la deuxième étude comprennent les chercheurs du HSS Research Institute; la sclérodermie, la vascularite et le centre d'excellence de la vasculite au HSS; Institut Toulousain des Maladies Infectieus et inflammathires, Université de Toulouse, Interm, France; Institut Cochin, Université Paris Cité, Interm, France; et Immunoconcept, CNRS, UMR 5164, Université de Bordeaux, France.
