Les affections courantes telles que l'indigestion et les brûlures d'estomac ainsi que les ulcères gastroduodénaux, la gastrite auto-immune et les cancers de l'estomac et de l'œsophage ont une chose en commun. – ils impliquent des perturbations de l’activité normale des cellules pariétales (PC) de l’estomac, les seules cellules du corps à produire de l’acide. Malgré leur importance médicale, on sait peu de choses sur les voies moléculaires et génétiques qui dirigent la génération et la maturation des PC à partir de cellules souches.
Cherchant à acquérir de nouvelles connaissances sur la génération des PC, des chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices ont identifié les gènes préférentiellement exprimés par les PC émergents pour guider leur développement. Ils ont découvert un « programme d'entraînement » conduisant au développement de PC à partir de cellules souches et à leur maturation ultérieure en cellules actives sécrétrices d'acide. Publié dans Cellule soucheles résultats peuvent conduire à de nouvelles stratégies pour réguler la fonction du PC dans différents contextes pathologiques.
Les PC sécrètent de l'acide chlorhydrique, qui génère un environnement fortement acide dans l'estomac avec des effets bénéfiques, tels que la destruction des bactéries présentes dans les aliments contaminés, la facilitation de la digestion des aliments et la promotion de l'absorption des minéraux, notamment du phosphate, du calcium et du fer. Mais l’acide peut également être dangereux, provoquant des affections allant du reflux aux ulcères gastroduodénaux en passant par les hémorragies gastriques qui peuvent mettre la vie en danger. »
Dr Jason Mills, auteur correspondant, professeur de médecine Herman Brown Endowed – gastroentérologie et codirecteur du Texas Medical Center Digestive Disease Center (DDC) à Baylor
L’étude de la manière dont ces cellules sont générées peut aider les scientifiques à comprendre les conditions dans lesquelles l’estomac cesse de produire des PC, ce qui aboutit à un estomac sans acide favorisant le cancer gastrique. Ou à l’inverse, des conditions dans lesquelles l’estomac produit trop de PC et trop d’acide.
« Notre première étape a été de générer suffisamment de PC pour étudier leur développement et leur maturation », a déclaré le co-premier auteur de l'étude, le Dr Mahliyah Adkins-Threats, étudiante diplômée du laboratoire Mills alors qu'elle travaillait sur ce projet. « Les PC ont une durée de vie longue (environ deux mois), nous avions donc besoin d'un système qui nous permettrait de caractériser le processus de différenciation des PC dans un délai plus court. »
Les chercheurs ont travaillé avec un modèle de souris dans lequel ils ont éliminé les PC existants. « Cela a déclenché la production de nouvelles cellules dans lesquelles nous avons pu avoir un premier aperçu des étapes moléculaires et morphologiques impliquées lorsque les cellules de l'épithélium gastrique s'engagent à devenir des PC puis à mûrir », a déclaré Adkins-Threats.
En utilisant le séquençage de l'ARN unicellulaire, une technique permettant d'identifier les gènes exprimés par une cellule, l'équipe a identifié les gènes que les cellules activaient ou désactivaient à mesure qu'elles devenaient des PC plus matures.
Les chercheurs ont découvert que parmi tous les gènes exprimés par les cellules, il y en avait un, le récepteur gamma lié aux œstrogènes (ERRγ), un gène impliqué dans la régulation du métabolisme cellulaire, qui était exprimé à la fois dans les très jeunes cellules pariétales et dans les cellules pariétales pleinement fonctionnelles. ERRγ était suffisant pour que les cellules se développent en PC.
« Les cellules PC progénitrices qui étaient engagées à exprimer ERRγ étaient destinées à devenir éventuellement des PC matures », a déclaré Mills, membre et co-directeur associé de l'éducation sur le cancer au Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. « Nos résultats indiquent que ERRγ est responsable de la régulation de la différenciation et de la maturation de ces PC sécrétant de l'acide. »
« Il est important de noter que lorsque nous avons supprimé le Esrrg gène dans l'épithélium gastrique, des coupes gastriques entières étaient totalement dépourvues de cellules de la lignée PC, ce qui indique que ce gène est non seulement suffisant, mais également nécessaire pour que les cellules souches s'engagent dans la lignée PC », a déclaré Adkins-Threats. « Nous considérons ERRγ comme le « formateur » de ces jeunes cellules souches ; c'est le seul gène qui orchestre la dynamique des voies métaboliques qui façonnent les cellules souches en PC pleinement matures.
Cette étude a été financée par les subventions suivantes : Programme de bourses de recherche pour diplômés de la National Science Foundation DGE-2139839/1745038, ainsi que par plusieurs subventions des National Institutes of Health, notamment : T32 DK077653, T32 GM007067, une bourse pilote du NIDDK financée. DDC (P30 DK56338), NIDDK R01 DK094989 et DK110406 et NCI R01 CA239645.
