Des chercheurs dirigés par Xian-Yang Qin du Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives (IMS) au Japon ont développé un score qui prédit le risque de cancer du foie. Publié dans la revue scientifique Actes de l'Académie nationale des sciencesl'étude établit que la protéine MYCN est à l'origine de la tumorigenèse du foie, en particulier du type de tumeurs trouvées dans le sous-type le plus mortel de cancer du foie. L'étude caractérise le microenvironnement des gènes qui permettent la surexpression de MYCN et décrit un algorithme d'apprentissage automatique qui utilise ces données pour prédire la probabilité qu'un foie sans tumeur développe des tumeurs.
Le cancer du foie, ou carcinome hépatocellulaire, est à l'origine de plus de 800 000 décès chaque année dans le monde. Le taux de mortalité est très élevé car le cancer reste souvent indétectable jusqu'à des stades avancés et parce que le taux de récidive se situe entre 70 et 80 %. Dans l’espoir de découvrir une méthode indispensable qui prédit avec précision les foies à risque avant Des tumeurs se développent, Qin et son équipe étudient une protéine appelée MYCN.
Le MYCN Ce gène est reconnu comme un contributeur au cancer du foie qui se développe à partir de foies endommagés, mais on ne sait pas exactement comment. Les chercheurs ont estimé que si sa surexpression conduisait directement à une tumorigenèse hépatique, ce serait un candidat idéal comme biomarqueur et pour des études plus approfondies. Pour tester leur théorie, l'équipe a d'abord utilisé un système de transposon hydrodynamique basé sur l'injection de la veine caudale pour insérer MYCN (le transposon) dans le génome hépatique de la souris. Maintenant, ils avaient un foie de souris surexprimé MYCN.
L'équipe a découvert que lorsqu'elle utilisait le système pour surexprimer MYCN avec toujours actif AKT72 % des souris ont développé des tumeurs hépatiques dans les 50 jours. Divers tests ont montré que ces tumeurs présentaient toutes les caractéristiques du carcinome hépatocellulaire humain. Les tumeurs ne se sont pas développées lors de la surexpression de l'un ou l'autre de ces gènes par eux-mêmes.
Comprendre comment les premiers signaux microenvironnementaux déclenchent la tumorigenèse du foie est essentiel pour développer des moyens de la contrer. Pour caractériser le microenvironnement, les chercheurs se sont tournés vers la transcriptomique spatiale. Cette technique montre quels gènes sont activés dans un tissu et exactement où se produit cette activité dans le tissu. Dans un modèle murin de cancer du foie associé à un dysfonctionnement métabolique, les chercheurs ont utilisé cette méthode pour examiner l'expression des gènes au fil du temps et par emplacement à mesure que les tumeurs hépatiques se développaient, en se concentrant sur l'endroit où le MYCN augmentait. Ils ont découvert un groupe de 167 gènes exprimés de manière différentielle dans des sections de foie sans tumeur présentant des niveaux accrus de MYCN. Ils ont nommé ce cluster la « niche MYCN ».
Sur la base des données de transcriptomique spatiale de la souris, les chercheurs ont ensuite développé un modèle d'apprentissage automatique capable de prendre les caractéristiques d'un modèle d'expression génique donné et de produire un score indiquant s'il correspond ou non à une niche MYCN. Le modèle peut le faire avec une précision de 93 %.
Le score de niche MYCN a ensuite été calculé pour les ensembles de données sur le carcinome hépatocellulaire humain. Les patients présentant des scores de niche MYCN plus élevés présentaient un risque plus élevé de récidive tumorale et des résultats cliniques moins bons. Cette relation était plus forte lorsque le score était dérivé de tissu non tumoral que de tissu tumoral. Le score représente ainsi un biomarqueur spatial de preuve de concept qui prédit le pronostic basé sur des microenvironnements favorisant la formation de tumeurs.
Nous avons développé une stratégie cliniquement exploitable pour identifier les patients à haut risque en profilant l'expression des gènes dans les tissus hépatiques non tumoraux. En intégrant la transcriptomique spatiale à l'apprentissage automatique, nous avons établi un score de niche MYCN qui prédit le risque de récidive et détecte les microenvironnements précancéreux prédisposés à de novo tumorigenèse du foie.
À l'avenir, nous visons à disséquer davantage les mécanismes biologiques capturés par les scores de caractéristiques spatiales dérivés de l'apprentissage automatique et à déterminer comment les environnements permissifs au cancer sont établis et maintenus.
Xian-Yang Qin, Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives
