Un groupe multi-institutionnel de chercheurs dirigé par la Harvard Medical School et les Instituts de recherche biomédicale de Novartis a créé un outil d'apprentissage automatique open source qui identifie les protéines associées aux effets secondaires des médicaments.
L'ouvrage, publié le 18 juin dans le journal The Lancet EBioMedicine, propose une nouvelle méthode pour développer des médicaments plus sûrs en identifiant les effets indésirables potentiels avant que les candidats médicaments n'atteignent les essais cliniques humains ou n'entrent sur le marché en tant que médicaments approuvés.
Les résultats offrent également un aperçu de la façon dont le corps humain réagit aux composés médicamenteux au niveau moléculaire de la manière souhaitée et involontaire.
« L'apprentissage automatique n'est pas une solution miracle pour la découverte de médicaments, mais je crois qu'il peut accélérer de nombreux aspects différents dans le long et difficile processus de développement de nouveaux médicaments », a déclaré le co-premier auteur de l'article, Robert Ietswaart, chercheur en génétique au laboratoire. de Stirling Churchman à l'Institut Blavatnik au HMS. Churchman n'a pas participé à l'étude.
« Bien qu'il ne puisse prédire tous les effets indésirables possibles, nous espérons que nos travaux aideront les chercheurs à repérer les problèmes potentiels dès le début et à développer des médicaments plus sûrs à l'avenir », a déclaré Ietswaart.
Effets secondaires des médicaments, connus techniquement sous le nom d’effets indésirables, allant de légers à mortels. Ils peuvent survenir soit lors de la prise d'un médicament tel que prescrit, soit à la suite de doses incorrectes, de l'interaction de plusieurs médicaments ou d'une utilisation hors AMM (prise d'un médicament pour autre chose que ce pour quoi il a été approuvé).
Les effets indésirables des médicaments sont responsables de 2 millions d'hospitalisations aux États-Unis chaque année, selon le ministère de la Santé et des Services sociaux, et se produisent pendant 10 à 20% des hospitalisations, selon les manuels de Merck.
Les chercheurs et les fournisseurs de soins de santé ont appliqué de nombreuses tactiques au cours des décennies pour éviter ou au moins minimiser les effets indésirables des médicaments.
Mais parce qu'un seul médicament interagit souvent avec plusieurs protéines dans le corps – pas toujours limitées aux cibles prévues – il peut être difficile de prédire quels effets secondaires, le cas échéant, un médicament peut générer.
Et si un médicament finit par provoquer une réaction indésirable, il peut être difficile d'identifier laquelle de ses cibles protéiques pourrait être responsable.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont pris une base de données existante des effets indésirables signalés et une autre base de données de 184 protéines avec lesquelles certains médicaments sont connus pour interagir souvent. Ils ont ensuite construit un algorithme informatique pour connecter les points.
« Apprenant » des données, l'algorithme a mis au jour 221 associations entre les protéines individuelles et des effets indésirables spécifiques des médicaments. Certains étaient connus et certains étaient nouveaux.
Les associations ont indiqué quelles protéines représentent probablement des cibles médicamenteuses qui contribuent à des effets secondaires particuliers et quelles autres peuvent être des témoins innocents.
Sur la base de ce qu'il a déjà «appris» et renforcé par toute nouvelle donnée que les chercheurs lui fournissent, le programme peut aider les médecins et les scientifiques à prédire si un nouveau candidat-médicament est susceptible de provoquer un certain effet secondaire par lui-même ou lorsqu'il est combiné avec un particulier médicaments.
L'algorithme peut aider à ces prédictions avant qu'un médicament ne soit testé chez l'homme, basé sur des expériences de laboratoire qui révèlent avec quelles protéines le médicament interagit.
L'espoir est d'augmenter la probabilité qu'un médicament candidat se révèle sans danger pour les patients avant et après son arrivée sur le marché.
« Cela pourrait réduire les risques auxquels les participants à l'étude sont confrontés lors des premiers essais cliniques chez l'homme et minimiser les risques pour les patients si un médicament obtient l'approbation de la FDA et entre en utilisation clinique », a déclaré Ietswaart.
Piratez vos effets secondaires
Le projet est né d'un hackathon scientifique quantitatif organisé par les instituts de recherche bio-médicale de Novartis (NIBR) en 2018.
Laszlo Urban, responsable mondial de la pharmacologie secondaire préclinique au NIBR, a présenté certains des problèmes auxquels son équipe est confrontée lors de l'évaluation de la sécurité des nouveaux candidats-médicaments.
Un groupe d'étudiants diplômés et de post-doctorants de la région de Boston au hackathon a sauté pour appliquer leurs connaissances de la science des données et de l'apprentissage automatique.
La plupart du temps, les projets du hackathon se terminent par des exercices d'apprentissage, a expliqué Urban. À cette rare occasion, cependant, une interaction forte et durable de scientifiques inspirés de différentes institutions a abouti à une nouvelle application publiée dans une revue très respectée, a-t-il déclaré.
Quatre membres du groupe de hackathon d'origine sont devenus les co-premiers auteurs de l'article: Ietswaart au HMS, Seda Arat du Jackson Laboratory, Amanda Chen du MIT et Saman Farahmand de l'Université du Massachusetts à Boston.
L'art est maintenant chez Pfizer. Un autre membre de l'équipe, Bumjun Kim de la Northeastern University, est co-auteur. Urban est devenu l'auteur principal de l'article.
Pour résoudre le problème, l'équipe a construit son algorithme d'apprentissage automatique et l'a appliqué à deux grands ensembles de données: un de Novartis avec des informations sur les protéines avec lesquelles chacun des 2 000 médicaments interagit et un de la FDA avec 600 000 rapports médicaux de réactions indésirables aux médicaments dans les patients.
Selon Ietswaart, l'algorithme a généré des informations statistiquement solides sur la façon dont les protéines individuelles contribuent aux effets indésirables documentés.
« Cela suggère la réponse physiologique à la perturbation d'une protéine particulière – ou du gène qui la produit – au niveau moléculaire », a-t-il déclaré.
De nombreux résultats corroborent les observations précédentes, telles que la liaison à la protéine hERG peut provoquer des arythmies cardiaques. De tels résultats ont renforcé la confiance des chercheurs dans le bon fonctionnement de l'algorithme.
Cependant, d'autres résultats étaient inattendus.
Par exemple, l'algorithme a suggéré que la protéine PDE3 est associée à plus de 40 réactions indésirables aux médicaments.
Les médecins et les chercheurs savent depuis des années que les inhibiteurs de la PDE3 – traitements anticoagulants courants pour l'insuffisance cardiaque aiguë, la prévention des accidents vasculaires cérébraux et une complication de crise cardiaque connue sous le nom de choc cardiogénique – peuvent provoquer des arythmies, un faible nombre de plaquettes et des niveaux élevés d'enzymes appelées transaminases , un indicateur possible de lésions hépatiques.
Mais on ne savait pas que le ciblage de la PDE3 pouvait augmenter le risque de nombreux autres effets secondaires, dont certains liés aux muscles, aux os, au tissu conjonctif, aux reins, aux voies urinaires et aux oreilles.
Dans le futur
L'algorithme a également proposé des prédictions sur la probabilité qu'un médicament particulier provoque une certaine réaction indésirable.
Quelle était la précision de ces nouvelles prédictions? Pour le savoir, les chercheurs ont alimenté leur algorithme des informations mises à jour.
Jusque-là, le programme avait appris des réactions indésirables aux médicaments signalées jusqu'en 2014. L'équipe a ajouté des rapports rassemblés de 2014 à 2019, dont certains révélaient des effets secondaires qui n'avaient pas été observés auparavant pour des médicaments particuliers.
Effectivement, de nombreuses prédictions de l'algorithme qui n'avaient pas encore été prouvées correspondaient aux récents rapports du monde réel.
« Ce qui semblait être des prédictions faussement positives s'est avéré ne pas être faux du tout lorsque les nouveaux rapports sont devenus disponibles », a déclaré Ietswaart.
Pour s'assurer que l'algorithme est fiable, l'équipe a comparé ses résultats aux étiquettes de médicaments, a effectué une fouille de texte de la littérature scientifique et a utilisé d'autres techniques de validation.
Bien que les chercheurs aient renforcé le modèle autant qu'ils le pouvaient, il évalue toujours moins de 1% des 20 000 gènes du génome humain.
Notre travail n'est en aucun cas une compréhension complète des événements médicamenteux indésirables, car de nombreux autres gènes et protéines pourraient contribuer pour lesquels aucun test n'est disponible ou aucun médicament n'a été testé. «
Robert Ietswaart, co-premier auteur de l'étude et chercheur, Département de génétique
La source:
Référence de la revue:
Ietswaart, R., et al. (2020) Association guidée par l'apprentissage automatique des effets indésirables des médicaments in vitro pharmacologie ciblée. EBioMedicine. doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102837.
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