La conception de protéines vise à créer des anticorps personnalisés pour les thérapies, des biocapteurs pour le diagnostic ou des enzymes pour les réactions chimiques. Une équipe de recherche internationale a maintenant développé une méthode permettant de concevoir de nouvelles protéines de grande taille mieux qu'auparavant et de les produire en laboratoire avec les propriétés souhaitées. Leur approche implique une nouvelle façon d’utiliser les capacités du logiciel basé sur l’IA Alphafold2, pour lequel le prix Nobel de chimie a été décerné en 2024.
Qu’elles soient des éléments constitutifs, des systèmes de transport, des enzymes ou des anticorps, les protéines jouent un rôle essentiel dans notre corps. Les chercheurs tentent donc de les recréer ou de concevoir des protéines dites de novo qui n’existent pas dans la nature. De telles protéines artificielles sont conçues pour se lier à certains virus ou transporter des médicaments, par exemple. Les scientifiques utilisent de plus en plus l’apprentissage automatique pour les concevoir. Récemment, les avancées dans ce domaine ont été récompensées par le prix Nobel de chimie : le prix Nobel de cette année a été décerné à David Baker, pionnier de la conception de protéines de novo, et aux développeurs du logiciel Alphafold2 Demis Hassabis et John Jumper. Ce logiciel permet de prédire les structures des protéines sur ordinateur avec une grande précision.
Une équipe internationale dirigée par Hendrik Dietz, professeur de nanotechnologie biomoléculaire à l'Université technique de Munich (TUM), et Sergey Ovchinnikov, professeur de biologie au MIT, a développé une méthode qui utilise la prédiction précise de la structure d'Alphafold2 ainsi qu'un soi-disant gradient. approche de descente pour une conception efficace des protéines. Il a été publié dans la revue Science.
La descente de gradient est une méthode courante d'optimisation de modèle. Dans un processus étape par étape, il peut être utilisé pour identifier les écarts par rapport à la fonction cible souhaitée et ajuster les paramètres jusqu'à ce que le résultat optimal soit obtenu. Dans la conception de protéines, la descente de gradient peut être utilisée pour comparer la structure de nouvelles protéines prédite par AlphaFold2 avec la structure protéique souhaitée. Cela permet aux scientifiques d’optimiser davantage leur chaîne d’acides aminés nouvellement conçue et la structure résultante. Cette dernière détermine en grande partie la stabilité et la fonction de la protéine et dépend d’interactions énergétiques subtiles.
Superposition virtuelle des éléments de base
La nouvelle méthode permet de mieux concevoir qu’auparavant de nouvelles protéines de grande taille et de les adapter aux propriétés souhaitées, par exemple pour se lier précisément à d’autres protéines. Leur processus de conception diffère des approches précédentes à plusieurs égards.
Nous avons conçu le processus pour les nouvelles protéines de manière à ignorer dans un premier temps les limites de ce qui est physiquement possible. Habituellement, un seul des 20 éléments constitutifs possibles est supposé à chaque point de la chaîne des acides aminés. Au lieu de cela, nous utilisons une variante dans laquelle toutes les possibilités sont pratiquement superposées. »
Christopher Frank, doctorant à la Chaire de nanotechnologie biomoléculaire et premier auteur de l'étude
Cette superposition virtuelle ne peut pas être directement traduite en une protéine réellement productible. Mais cela permet d’optimiser la protéine de manière itérative. « Nous améliorons la disposition des acides aminés en plusieurs itérations jusqu'à ce que la nouvelle protéine soit très proche de la structure souhaitée », explique Christopher Frank. Cette structure optimisée est ensuite utilisée pour déterminer la séquence d’acides aminés qui peut réellement être assemblée en protéine en laboratoire.
Le test crucial : comment les prédictions tiennent-elles dans la vie réelle ?
Le test ultime pour toutes les protéines nouvellement conçues : la structure réelle correspond-elle à la construction prédite et à la fonction souhaitée ? Grâce à cette nouvelle méthode, l’équipe a conçu virtuellement plus de 100 protéines, les a produites en laboratoire et les a testées expérimentalement. « Nous avons pu montrer que les structures que nous avons conçues sont très proches des structures réellement produites », explique Christopher Frank.
Grâce à leur nouvelle méthode, ils ont pu produire des protéines comprenant jusqu’à 1 000 acides aminés. « Cela nous rapproche de la taille des anticorps et, comme pour les anticorps, nous pouvons alors intégrer plusieurs fonctions souhaitées dans une telle protéine », explique Hendrik Dietz. « Ceux-ci pourraient, par exemple, être des motifs pour reconnaître et supprimer des agents pathogènes. »
