Les chercheurs du CHOP identifient une cible clé responsable de l’échec du traitement chez les patients atteints d’hémophilie A

Des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont identifié une cible clé qui pourrait être responsable de l’échec du traitement chez environ 30% des patients atteints d’hémophilie A. La cible, connue sous le nom de facteur d’activation des cellules B (BAFF), semble promouvoir des anticorps contre et les inhibiteurs du facteur de coagulation sanguine manquant administré à ces patients pour contrôler leurs épisodes hémorragiques Les résultats, publiés dans le Journal d’investigation clinique, soulèvent la possibilité d’utiliser des thérapies anti-BAFF, potentiellement en combinaison avec des thérapies de tolérance immunitaire, pour apprivoiser la réponse immunitaire chez certains patients atteints d’hémophilie A.

L’hémophilie A est le trouble de la coagulation héréditaire le plus courant, touchant 1 homme sur 10 000 dans le monde. La condition est le résultat d’un facteur de coagulation manquant connu sous le nom de facteur VIII (FVIII), qui conduit à des épisodes hémorragiques incontrôlés, une maladie articulaire et un risque accru de décès. Pour contrôler la maladie, les patients reçoivent des perfusions de la protéine FVIII pour remplacer le facteur de coagulation manquant, mais pour des raisons que les scientifiques n’ont pas entièrement comprises, environ 30% des patients atteints d’hémophilie A sévère développent des anticorps neutralisants appelés inhibiteurs du FVIII qui empêchent le traitement de travail, ce qui affecte négativement la gestion de la maladie.

Certains patients résistants à la thérapie de remplacement des protéines FVIII reçoivent une induction de tolérance immunitaire (ITI), dans laquelle des doses élevées de FVIII sont administrées sur une période d’un à deux ans pour développer la tolérance. Cependant, l’ITI est exigeante pour les patients et les familles, et le traitement – à la fois coûteux et invasif – n’est pas toujours efficace.

Pour à la fois découvrir le mécanisme derrière la réponse immunitaire anti-FVIII et exposer une cible potentielle, les chercheurs ont exploré le rôle possible du BAFF dans la régulation des inhibiteurs du FVIII. Des études antérieures ont montré que des taux plasmatiques élevés de BAFF sont impliqués dans certaines maladies auto-immunes, ainsi que dans des rejets de transplantation médiés par des anticorps. En utilisant à la fois des échantillons de patients atteints d’hémophilie A adultes et pédiatriques et des modèles de souris hémophiles A, les chercheurs ont exploré leur hypothèse selon laquelle le BAFF pourrait jouer un rôle dans la production et le maintien des anticorps anti-FVIII.

L’équipe de recherche, dirigée par CHOP et Indiana University School of Medicine, a constaté que les niveaux de BAFF étaient élevés chez les patients pédiatriques et adultes qui étaient résistants au traitement de remplacement du FVIII; après une ITI réussie, ces niveaux de BAFF ont diminué à des niveaux similaires à ceux des patients non inhibiteurs. Chez les patients pour lesquels l’ITI a échoué, les taux de BAFF sont restés élevés. En travaillant sur des modèles murins, les chercheurs ont découvert que l’administration d’un traitement anti-BAFF prophylactique aux souris avant le traitement FVIII empêchait les inhibiteurs. Chez les souris avec des inhibiteurs établis, les chercheurs ont constaté que le traitement des souris avec à la fois anti-BAFF et rituximab, un anticorps chimérique qui épuise les cellules B matures, réduisait considérablement les titres des inhibiteurs du FVIII, au moins en partie, en réduisant les plasmocytes spécifiques du FVIII.

Nos données suggèrent que le BAFF peut réguler la génération et le maintien des inhibiteurs du FVIII, ainsi que des cellules B anti-FVIII. Étant donné qu’un anticorps anti-BAFF approuvé par la FDA est actuellement utilisé pour supprimer la réponse immunitaire dans les maladies auto-immunes, les recherches futures devraient explorer l’utilisation de ce traitement en association avec le rituximab pour obtenir de meilleurs résultats pour les patients atteints d’hémophilie A résistants à la thérapie de remplacement des protéines FVIII. « 

Valder R. Arruda, MD, PhD, co-auteur principal, chercheur, Division d’hématologie du CHOP et directeur du Centre pour l’investigation de l’immunogénicité du facteur VIII financé par le NIH du CHOP