Les chercheurs élucident le mécanisme par lequel les vaisseaux sanguins et lymphatiques restent séparés

Des chercheurs de l’Université de Kumamoto (Japon) ont clarifié le mécanisme par lequel les vaisseaux sanguins et lymphatiques restent séparés les uns des autres après le développement. Les caractéristiques et les structures de ces deux types de navires sont très similaires, et la façon dont ils maintiennent la séparation est restée inexpliquée pendant de nombreuses années. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que la molécule Folliculin (FLCN) dans les cellules endothéliales vasculaires agit comme un gardien pour maintenir cette séparation.

Les vaisseaux sanguins et lymphatiques forment des réseaux indépendants jusqu’à la confluence finale aux angles veineux gauche et droit dans le cou. Les vaisseaux sanguins agissent comme un pipeline qui transporte l’oxygène des poumons vers les tissus dans tout le corps. Les vaisseaux lymphatiques, quant à eux, absorbent les fluides tissulaires qui ne peuvent pas être collectés par les vaisseaux sanguins et agissent en tant que partie du système immunitaire. Cependant, les caractéristiques et les structures des vaisseaux sanguins et lymphatiques sont très similaires, de sorte que la façon dont ils se séparent les uns des autres est depuis longtemps un mystère.

L’élucidation de ce mécanisme pourrait jeter les bases du développement de nouvelles approches thérapeutiques des troubles lymphatiques humains. Par exemple, la création d’un pontage (un shunt veineux-lymphatique) permettant au flux lymphatique obstrué de retourner directement dans les veines deviendrait une thérapie innovante pour le lymphœdème postopératoire. Ainsi, des chercheurs du monde entier se sont penchés sur les mécanismes de séparation des vaisseaux sanguins lymphatiques, mais cela n’est toujours pas complètement compris.

Dans cette étude, les chercheurs se sont d’abord concentrés sur FLCN, le gène causal d’une maladie génétique avec des symptômes typiques de kystes pulmonaires multiples, de cancer du rein et de tumeurs cutanées bénignes (syndrome de Birt-Hogg-Dube). Ils ont trouvé que les souris qui manquaient le Flcn gène dans les cellules endothéliales vasculaires présentait une anastomose anormale entre les vaisseaux sanguins et lymphatiques qui a entraîné la mort du fœtus. En outre, même chez les souris postnatales avec une séparation normale des vaisseaux sanguins et lymphatiques, induit Flcn l’épuisement des gènes dans les cellules endothéliales a provoqué une anastomose anormale entre les deux types de vaisseaux.

Flcn la carence donne naissance à des cellules endothéliales vasculaires à polarisation lymphatique. Ces cellules provoquent une anastomose entre les vaisseaux sanguins et lymphatiques. Prox1 est un facteur de transcription central dans la régulation de la lymphangiogenèse et son expression est supprimée par Flcn dans les cellules endothéliales veineuses pour maintenir l’identité des cellules endothéliales vasculaires.

Cependant, lorsque la régulation Flcn dans les cellules endothéliales vasculaires est perdue, Prox1 devient exprimé, ce qui rend les cellules endothéliales veineuses biaisées lymphatiques. Les chercheurs ont également constaté que la suppression de Flcn entraîne la translocation du facteur de transcription Tfe3, qui est normalement dans le cytoplasme, dans le noyau où il a directement régulé à la hausse l’expression de Prox1. En fait, quand Flcn souris KO ont été croisées avec Tfe3 souris knock-out, Prox1 n’a pas été exprimé en l’absence des deux Tfe3 et Flcn, et les cellules endothéliales veineuses polarisées lymphatiques n’ont pas été observées. Ces résultats démontrent que le FLCN agit comme un gardien qui régule la plasticité et maintient la séparation des vaisseaux sanguins et lymphatiques.

Ces résultats sont d’une grande importance académique en ce qu’ils ont clarifié une question biologique qui est restée sans réponse pendant de nombreuses années: pourquoi deux systèmes circulatoires très similaires dans le corps, les vaisseaux sanguins et lymphatiques, forment et entretiennent des réseaux indépendants? D’un point de vue clinique, cela a le potentiel de fournir des indices sur le mécanisme des métastases cancéreuses et peut potentiellement être développé en un traitement du lymphœdème.

Dans la chirurgie du cancer, l’ablation des ganglions lymphatiques peut entraîner un œdème grave dans les membres supérieurs et inférieurs en raison d’une diminution de la capacité à drainer le liquide lymphatique. La physiothérapie, les bas élastiques et l’anastomose lympho-veineuse sont répertoriés comme méthodes de traitement, mais même avec des techniques de microchirurgie qualifiées, il est difficile de traiter suffisamment. À partir de cette recherche, nous envisageons un futur traitement innovant pour le lymphœdème où nous pouvons intervenir pharmaceutiquement dans la voie de signalisation du FLCN pour créer artificiellement un shunt qui relie localement les veines et les vaisseaux lymphatiques. « 

Masaya Baba, Professeur agrégé, Université de Kumamoto