Dans un travail de biologie systématique qui fait progresser le domaine, les chercheurs de l’Université de l’Alabama à Birmingham ont identifié 16 populations cellulaires distinctes dans une zone complexe du mésencéphale appelée zone tegmentale ventrale, ou VTA.
Le VTA est important pour son rôle dans la neurotransmission de la dopamine impliquée dans le comportement dirigé par la récompense. Les troubles liés à l’usage de substances impliquent une dérégulation de ces circuits de récompense, conduisant à une recherche répétée de drogue malgré les conséquences néfastes. Il s’agit notamment de plus de 100 000 décès par surdose de drogue aux États-Unis au cours de l’année la plus récente. Le VTA a également un rôle dans plusieurs autres troubles neuropsychiatriques.
Ainsi, approfondir les connaissances sur sa fonction est un début pour expliquer les mécanismes des troubles liés à l’utilisation de substances impliquant des drogues comme la cocaïne, l’alcool, les opioïdes et la nicotine, ou des troubles psychiatriques comme la schizophrénie et l’hyperactivité avec déficit de l’attention, ou TDAH.
La dopamine est l’un des neurotransmetteurs utilisés par le cerveau comme messagers chimiques pour envoyer des signaux entre les cellules nerveuses. Alors que des décennies de recherche se sont concentrées sur la neurotransmission dopaminergique dans le VTA, il existe également des preuves substantielles de l’importance de deux autres neurotransmetteurs agissant dans le VTA dans les comportements liés à la récompense – ; GABA et glutamate. Il existe également des preuves de neurones « combinatoires » qui peuvent potentiellement synthétiser et libérer plusieurs neurotransmetteurs. Ceux-ci suggèrent une couche supplémentaire de complexité dans la fonction cellulaire et synaptique VTA.
La biologie systématique est la science de la classification et fait généralement référence à la classification des organismes en fonction de leurs relations naturelles. L’étude UAB VTA classe les populations cellulaires pour étendre et approfondir les travaux antérieurs sur les différents types de cellules dans le VTA, afin de fournir un point de départ pour déchiffrer les relations entre ces cellules et leurs larges connexions avec d’autres zones du cerveau. La recherche, publiée dans Rapports de cellulea été dirigé par les co-premiers auteurs Robert A. Phillips III et Jennifer J. Tuscher, Ph.D., et l’auteur correspondant Jeremy J. Day, Ph.D.
Les 16 populations cellulaires distinctes ont été identifiées par des différences d’expression génique après le séquençage de l’ARN à noyau unique de 21 600 cellules du rat VTA, créant un atlas en ligne consultable du VTA. Le rat est le modèle principal pour les études sur la récompense et la consommation de substances. Cette approche impartiale – ; contrairement aux études précédentes qui ont sélectionné certains sous-ensembles de cellules pour le séquençage de l’ARN – ; a été utilisé pour créer l’analyse transcriptomique unicellulaire la plus vaste et la plus complète, axée exclusivement sur la composition et l’architecture moléculaire du VTA.
Bien qu’il soit bien connu que le VTA est composé de types de cellules hétérogènes, l’atlas UAB élargit ces études de plusieurs manières clés.
Par exemple, les précédentes études de séquençage unicellulaire ont été menées exclusivement dans le cerveau de la souris et reposaient principalement sur le séquençage d’un sous-ensemble de populations dopaminergiques du mésencéphale isolées par tri cellulaire activé par fluorescence, plutôt que sur l’échantillonnage de tous les types de cellules VTA. Notamment, notre ensemble de données de séquençage se concentre exclusivement sur les sous-régions VTA, contrairement à d’autres études qui se sont concentrées sur des cellules regroupées de la souris substantia nigra et VTA ou un sous-ensemble de cellules étiquetées par fluorescence des régions générales du mésencéphale.
Jeremy J. Day, Ph.D.
Les 16 populations cellulaires distinctes comprennent les neurones dopaminergiques classiques, trois sous-ensembles de neurones glutamatergiques et trois sous-ensembles de neurones GABAergiques, ainsi que neuf autres types de cellules, dont les astrocytes et les cellules gliales.
Après avoir regroupé les cellules neuronales, les chercheurs de l’UAB ont également identifié quatre sous-groupes pouvant représenter des neurones capables de libération combinatoire de neurotransmetteurs. Ils ont également identifié des marqueurs génétiques sélectifs pour les neurones dopaminergiques définis de manière classique et pour les neurones combinatoires. Un marqueur sélectif permet le ciblage viral de sous-classes VTA distinctes pour des études fonctionnelles.
Les chercheurs ont également examiné des sous-groupes de neuropeptides opioïdes et de leurs récepteurs, et identifié une expression accrue panneuronale des gènes à risque associés à la schizophrénie et à «l’initiation au tabagisme», ainsi qu’un enrichissement des gènes à risque du TDAH dans deux populations neuronales glutamatergiques.
Outre Day, Phillips et Tuscher, les co-auteurs de l’étude « An atlas of transcriptionally defined cell populations in the rat ventral tegmental area » sont Samantha L. Black, Emma Andraka et N. Dalton Fitzgerald, UAB Department of Neurobiology et Evelyn F Institut du cerveau McKnight ; et Lara Ianov, Centre de recherche international Civitan à l’UAB. Day, Phillips et Tuscher sont respectivement professeur agrégé, étudiant diplômé et boursier postdoctoral au Département de neurobiologie de l’UAB.
Le soutien provenait des subventions MH114990, DA039650 et DA048348 des National Institutes of Health ; le programme de bourses Pittman de l’UAB, le programme de bourses AMC21 et le centre de recherche international Civitan ; et une subvention pour jeunes chercheurs de la Brain and Behavior Research Foundation.
Le département de neurobiologie de l’UAB, le McKnight Brain Institute et le Civitan International Research Center font tous partie de la Marnix E. Heersink School of Medicine.
