Les chercheurs du VIB-Ku Leuven Center for Cancer Biology ont révélé comment une interaction unique entre deux compartiments cellulaires, à savoir le réticulum endoplasmique (ER) et les mitochondries, peut agir comme un point d'allumage central pour la ferroptose, une forme de mort cellulaire entraînée par l'oxydation des lipides et le fer. Dans une étude publiée dans Biologie cellulaire de la naturel'équipe du professeur Patrizia Agostinis met en évidence le rôle des sites de contact ER-Mitochondria (EMCS) dans la déclenchement d'une cascade qui entraîne la mort des cellules cancéreuses.
La ferroptose est un type de mort cellulaire qui se produit lorsque certaines graisses (appelées phospholipides ou pls) dans les membranes cellulaires sont endommagées par l'oxydation, en conséquence du blocage du principal système de défense de la cellule. Ces dommages sont connus sous le nom de peroxydation lipidique et c'est une caractéristique clé de la ferroptose. Une fois que la peroxydation lipidique commence, elle se propage rapidement à la couche externe de la cellule, endommageant la barrière principale et conduisant à la mort cellulaire. La ferroptose est une manière récemment découverte qui provoque la mort cellulaire, et elle a été liée au développement et à la progression de diverses maladies, comme les troubles neurodégénératifs et le cancer. Cependant, à ce jour, où la peroxydation PL à l'intérieur de la cellule commence reste inconnue.
Dans une étude dirigée par le professeur Patrizia Agostinis du VIB-Ku Leuven Center for Cancer Biology, l'imagerie en direct de la super-résolution a été utilisée pour tracer les événements spatio-temporels déclenchés par la ferroptose au niveau inter-organisation. L'équipe de recherche a suivi la forme précise des peroxydes PL de moments PL dans la cellule. Ils ont constaté que les premières membranes cellulaires sensibles à la peroxydation lipidique sont les sites de contact du réticulum-mitochondrial endoplasmique (EMCS). Les EMCS se développent non seulement rapidement en réponse à la peroxydation des lipides, mais jouent également un rôle clé dans la propagation des lipides dommageables aux mitochondries. À son tour, cela provoque une augmentation de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de la fragmentation de ces organites producteurs d'énergie, ce qui amplifie les dommages cellulaires.
Maria Livia Sassano, premier auteur de l'étude: « Nos résultats montrent que les EMCS, en raison de leur paysage lipidique spécifique, agissent comme des centres de commandement fonctionnels pour initier et propager la peroxydation lipidique dans les cellules subissant une ferroptose. Une découverte passionnante parce que nous comprenons maintenant ce qui initié la ferroptose et comment nous pouvons potentiellement le contrôler. »
Stimuler la ferroptose pour vaincre les cellules cancéreuses
Après avoir découvert le rôle des EMCS dans la ferroptose, les chercheurs ont constaté que la perturbation du lien physique entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries réduisait considérablement l'accumulation de peroxydes lipidiques nocifs. Cet effet «sans souci» protège efficacement les cellules de subir la ferroptose. Inversement, l'amélioration et la stabilisation des connexions ER-Mitochondrie intensifient la peroxydation du PL et accélère la mort cellulaire
S'appuyant sur ces résultats, l'étude montre que l'augmentation des EMCS pourrait être une stratégie efficace pour améliorer la vulnérabilité à la ferroptose des tumeurs agressives, comme le cancer du sein triple négatif (TNBC). Les tumeurs TNBC ne réagissent pas toutes de la même manière vers le traitement, induisant la ferroptose. Ceux qui ont naturellement plus de EMCS sont particulièrement vulnérables à la ferroptose, tandis que le TNBC dans lequel les urgences et les mitochondries ne sont pas en bon contact, sont plus difficiles à tuer, mais peuvent être sensibilisés en forçant ces organites à se promener dans un voisinage. Jouant dans cet avantage, les scientifiques peuvent augmenter la sensibilité de la tumeur aux dommages lipidiques, renversant efficacement l'équilibre vers ce type de mort cellulaire.
« Nos résultats peuvent avoir des implications pertinentes pour le TNBC, des cancers résistants aux hormones qui sont beaucoup plus difficiles à traiter que les autres types de cancer du sein, car le` `statut des EMC '' pourrait servir de biomarqueur de la vulnérabilité de ces tumeurs aux traitements qui induisent la ferroptose » Explique le professeur Patrizia Agostinis du VIB-Ku Leuven Center for Cancer Biology. « Sur une note plus générale, avec cette nouvelle connaissance fondamentale, nous pouvons commencer à concevoir des stratégies qui ciblent et modulent spécifiquement ces points chauds cellulaires. Ce faisant, nous espérons améliorer la vulnérabilité de la ferroptose, en particulier dans les tumeurs résistantes aux thérapies actuelles, tandis que, d'autre part, à réduire la peroxydation lipidique et la mort cellulaire dans les maladies neurodégènes »
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