Les chercheurs identifient un nouveau mécanisme par lequel la protéine CREB3L3 protège contre l’athérosclérose

Des chercheurs de l’Université de Tsukuba identifient un nouveau mécanisme par lequel la protéine CREB3L3 protège contre l’athérosclérose

Tsukuba, Japon – L’athérosclérose est le résultat d’une accumulation de lipides dans les parois internes des vaisseaux sanguins et est une cause majeure de maladie cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Université de Tsukuba ont découvert un nouveau rôle pour la protéine 3 comme 3 de liaison aux éléments sensible à l’AMPc (CREB3L3) dans le développement de l’athérosclérose et identifié un mécanisme par lequel elle présente des effets protecteurs contre l’athérosclérose.

L’athérosclérose est le résultat préjudiciable de niveaux élevés de lipides sanguins de longue date conduisant à un épaississement des parois internes des vaisseaux sanguins par la formation d’une plaque. En conséquence, le flux sanguin vers le cerveau et le cœur peut diminuer avec le temps, et une fois la plaque rompue, les plaquettes dans la circulation sanguine s’agrègent et obstruent le vaisseau sanguin alors qu’elles tentent de réparer les dommages.

Alors qu’un certain nombre de protéines et de mécanismes sont connus pour jouer un rôle dans le développement de l’athérosclérose, des recherches sont en cours pour comprendre pleinement ce processus complexe.

CREB3L3 est un facteur de transcription, qui est une protéine qui se lie à l’ADN et régule l’expression des gènes dans le foie et l’intestin grêle, et joue un rôle important dans le métabolisme hépatique des triglycérides et du glucose.

Bien que nous connaissions l’athérosclérose depuis longtemps, il reste encore beaucoup à apprendre sur sa base moléculaire. Le but de notre étude était de comprendre le rôle du CREB3L3 dans le développement de l’athérosclérose et s’il se prête à une cible thérapeutique contre l’athérosclérose. « 

Hitoshi Shimano, auteur correspondant à l’étude et professeur, Université de Tsukuba

Pour atteindre leur objectif, les chercheurs ont examiné comment l’absence ou la surexpression de CREB3L3 affecterait le développement de l’athérosclérose.

Pour enquêter sur l’absence de CREB3L3, les chercheurs ont généré des souris knock-out qui étaient déficientes en protéines dans le foie ou les intestins, ou les deux. Pour étudier la surexpression, les chercheurs ont généré une souris transgénique surexprimant CREB3L3 dans le foie. L’athérosclérose ne se produisant pas naturellement chez la souris, les chercheurs ont utilisé une lignée de souris, dans laquelle le récepteur du cholestérol LDL (LDLR), communément appelé «mauvais» cholestérol, est absent.

Parce que le cholestérol LDL circulant dans la construction ne peut pas être absorbé par les cellules, il s’accumule dans les parois des vaisseaux sanguins et conduit à la formation de l’athérosclérose. En croisant des souris CREB3L3 avec la souris LDLR et en les nourrissant avec un régime occidental, les chercheurs disposaient d’un système pour étudier le rôle de CREB3L3 dans le développement de l’athérosclérose.

Fait intéressant, les chercheurs ont constaté que l’absence de CREB3L3 dans le foie ou les intestins entraînait une exacerbation des taux élevés de lipides sanguins et la formation d’athérosclérose, et plus encore chez les souris, dans lesquelles CREB3L3 était assommé dans les deux organes.

Inversement, la surexpression de la protéine dans le foie a nettement supprimé les taux de cholestérol sanguin et la formation d’athérosclérose.

En examinant de plus près le mécanisme moléculaire par lequel CREB3L3 confère des effets protecteurs contre l’athérosclérose, les chercheurs ont découvert qu’il interagit avec la protéine de liaison aux éléments régulateurs du stérol (SREBP) pour le piéger dans un compartiment cellulaire appelé réticulum endoplasmique et l’empêcher d’induire l’expression de gènes importants pour la formation de l’athérosclérose.

« Ce sont des résultats frappants qui fournissent un mécanisme par lequel CREB3L3 présente des effets anti-athérosclérotiques, ce qui en fait une nouvelle cible potentielle intéressante contre l’athérosclérose », disent les professeurs Shimano et Nakagawa, le premier auteur.