Cette recherche suggère que l'IGFBP6 répond aux forces physiques présentes dans les vaisseaux sanguins, aide à réduire l'inflammation et protège contre les maladies obstruant les artères comme l'athérosclérose.
Une étude publiée dans Nature Recherche cardiovasculaire identifie un facteur anti-inflammatoire intrinsèque qui peut être ciblé thérapeutiquement pour réduire l’inflammation vasculaire et l’athérosclérose.
Sommaire
Arrière-plan
Les maladies vasculaires inflammatoires, dont l’athérosclérose, sont associées à un déséquilibre entre les voies pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Les maladies cardiovasculaires causées par l’athérosclérose restent une cause majeure de mortalité dans le monde malgré les progrès des traitements.
La majorité des interventions actuelles se concentrent principalement sur le traitement des facteurs de risque à l’origine des maladies inflammatoires vasculaires ; Les médicaments hypolipidémiants, les médicaments pour contrôler la tension artérielle et les changements de mode de vie font partie des interventions préventives les plus largement utilisées. Le traitement des événements aigus implique principalement l'angioplastie et la pose de stents.
Les facteurs de type Kruppel 2 et 4 (KLF2/4) sont les facteurs intrinsèques les plus étudiés exprimés dans les cellules endothéliales vasculaires. Ces facteurs interviennent dans l’expression de plusieurs gènes anti-inflammatoires, antioxydants et antithrombotiques qui stabilisent le système vasculaire et réduisent l’inflammation vasculaire et le risque d’athérosclérose.
Dans l’étude, les scientifiques ont examiné les bases de données de séquençage d’ARN pour identifier les gènes qui étaient régulés positivement dans les cellules endothéliales après un traitement avec des médicaments hypolipidémiants ou en raison d’une contrainte de cisaillement du fluide laminaire unidirectionnel et régulés négativement dans les cellules endothéliales isolées de patients présentant une plaque instable.
L’objectif principal de l’étude était d’identifier les facteurs intrinsèques qui neutralisent l’inflammation vasculaire et réduisent le risque d’athérosclérose.
Observations importantes
Les scientifiques ont identifié la protéine 6 de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBP6) comme gène candidat après le criblage initial des bases de données de séquençage d'ARN. Les preuves existantes indiquent qu'IGFBP5, un paralogue d'IGFBP6, joue un rôle anti-inflammatoire dans les cellules endothéliales, suggérant qu'IGFBP6 pourrait être impliqué dans la résilience vasculaire.
Les chercheurs ont procédé à une délétion globale ou spécifique aux cellules endothéliales de l'IGFBP6 et ont découvert une induction de la taille des plaques d'athérosclérose chez les souris hyperlipidémiques. Ils ont également observé des noyaux nécrotiques plus gros, des calottes fibreuses plus fines et une plus grande teneur en cellules immunitaires. Ces résultats indiquent le développement de plaques athéroscléreuses vulnérables qui présentent un risque plus élevé de rupture.
À l’inverse, ils ont observé une réduction de la taille des plaques et une induction des marqueurs de stabilité des plaques après surexpression d’IGFBP6 dans les cellules endothéliales.
Le in vitro les expériences qu'ils ont menées en utilisant des cellules endothéliales cultivées ont indiqué que la régulation négative d'IGFBP6 est associée à une expression accrue de plusieurs gènes et voies inflammatoires et à une réduction de l'adhésion des leucocytes, caractéristique de l'inflammation vasculaire.
En surexprimant IGFBP6 dans ces cellules, ils ont observé la suppression des événements inflammatoires. Ils ont en outre observé que la régulation positive de l’expression d’IGFBP6 par une contrainte de cisaillement laminaire athéroprotectrice dépend de l’expression de KLF2 et que KLF2 est physiquement associé au promoteur IGFBP6.
Ces résultats indiquent qu'IGFBP6 est un nouveau gène dépendant de KLF2 qui joue un rôle anti-inflammatoire dans les cellules endothéliales vasculaires.
Mode d'action anti-inflammatoire de l'IGFBP6
Les scientifiques ont mené des études protéomiques basées sur l'immunoprécipitation et la spectrométrie de masse et ont observé que la protéine principale de la voûte (MVP) interagit directement avec IGFBP6 avec une affinité élevée.
Les voûtes sont de grands complexes protéine-ARN en forme de tonneau associés à plusieurs processus biologiques, notamment l'immunité antivirale, la transduction du signal, la résistance aux médicaments chimiothérapeutiques, la résistance à l'apoptose et le transport nucléaire-cytoplasmique.
Les preuves existantes indiquent que MVP peut réduire l'athérosclérose chez la souris en régulant la dégradation de c-JUN, en inhibant la signalisation STAT et en inhibant à la fois les voies de la kinase N-terminale c-Jun (JNK) et du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) dans les macrophages.
Les scientifiques ont observé ici que la régulation négative du MPV inverse les effets anti-inflammatoires de l'IGFBP6 sur les cellules endothéliales, notamment la réduction de l'activité JNK et NF-κB et de l'adhésion des cellules immunitaires.
Concernant le mode d'action de l'IGFBP6, ils ont rapporté que la liaison de l'IGFBP au MPV augmente son interaction avec et l'inhibition de la kinase 1 régulatrice du signal d'apoptose (ASK1), qui est une protéine adaptatrice requise pour l'activation de JNK et NF-κB. ASK1 semble être une cible directe d'IGFBP6 et son inhibition par IGFBP6 a conduit à la suppression des voies inflammatoires dans les cellules endothéliales vasculaires.
Importance de l’étude
L'étude identifie l'IGFBP6 comme une molécule associée à l'homéostasie qui réduit l'inflammation endothéliale et l'athérosclérose. Mécaniquement, IGFBP6 semble médier ses actions anti-inflammatoires directement via l'axe de signalisation MVP – JNK – NF-κB.
Les scientifiques proposent que la réduction de l’IGFBP6 endothéliale soit un facteur prédisposant à l’inflammation vasculaire et à l’athérosclérose, qui peut être ciblée thérapeutiquement.
L'augmentation des niveaux de KLF2/4 dans les cellules endothéliales est actuellement considérée comme une approche prometteuse pour traiter les maladies cardiovasculaires. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre de manière plus concluante l’importance d’IGFBP6, connu pour être un gène cible KLF2/4.
