Des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont produit un atlas moléculaire détaillé du développement pulmonaire, qui devrait être une référence fondamentale dans les futures études sur la biologie des mammifères et de nouveaux traitements pour des maladies, comme le COVID-19, qui affectent les poumons.
Les chercheurs, qui ont publié leur étude dans Science, a généré un vaste atlas de types de cellules dans le poumon de souris en développement et adulte en mesurant l’expression de gènes dans des milliers de cellules pulmonaires de souris individuelles tout au long de la vie, couvrant plusieurs types de cellules et stades de maturation, du développement précoce dans l’utérus à l’âge adulte. En analysant toutes ces données, ils ont prédit des milliers d’interactions de signalisation entre différents types de cellules dans le poumon en développement, ont confirmé nombre d’entre elles avec des expériences fonctionnelles et identifié plusieurs cellules et régulateurs moléculaires qui sont d’une importance critique pour le développement pulmonaire normal.
« Cette étude fournit des informations fondamentales pour guider notre compréhension de la façon dont la fonction pulmonaire se développe, et comment la période postnatale précoce de la vie est une période d’ajustement rapide dans les poumons pour optimiser les échanges gazeux », a déclaré le chercheur principal de l’étude Edward Morrisey, PhD, The Robinette Professeur fondateur de médecine, professeur de biologie cellulaire et développementale et directeur du Penn-CHOP Lung Biology Institute à Penn Medicine.
La mine de nouvelles données sera probablement précieuse dans le développement de futurs traitements pour les problèmes pulmonaires du début de la vie, y compris le développement pulmonaire insuffisant chez les bébés prématurés. Cela pourrait également accélérer la recherche de meilleures thérapies contre la pneumonie et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), deux des principales causes de décès dans le monde.
L’étude s’est largement concentrée sur les étapes de développement menant à la maturation des alvéoles. Ces délicates structures en forme de sac dans les poumons contiennent de fines membranes riches en capillaires qui orchestrent l’échange de dioxyde de carbone dans la circulation sanguine contre de l’oxygène dans l’air inhalé. Il y a des centaines de millions d’alvéoles dans un poumon humain moyen, et la surface totale de leurs membranes d’échange de gaz a été estimée à peu près identique à celle d’un court de tennis.
De nombreuses maladies humaines, de la naissance à la vieillesse, perturbent ces structures vitales. Pourtant, les détails sur la façon dont les cellules émergent et se signalent mutuellement pour provoquer la formation d’alvéoles au début de la vie sont restés largement mystérieux.
L’équipe de Morrisey a utilisé deux techniques relativement nouvelles appelées le séquençage d’ARN monocellulaire et le séquençage ATAC monocellulaire pour enregistrer l’expression et l’accessibilité des gènes dans des milliers de cellules individuelles à sept moments différents au cours du développement pulmonaire chez la souris.
Ils ont ensuite analysé l’activité du gène dans chaque type de cellule, à chaque instant, pour prédire quelles cellules fabriquaient des molécules de signalisation importantes et lesquelles exprimaient les récepteurs qui reçoivent ces signaux. De cette façon, ils ont fait une carte des interactions prédites entre toutes ces cellules, à partir de laquelle ils ont pu identifier les facteurs clés du développement alvéolaire. Enfin, ils ont confirmé l’activité de deux de ces voies, la voie Wnt et Sonic Hedgehog (Shh), en utilisant des modèles génétiques de souris pour inactiver leur fonction dans des types de cellules spécifiques identifiés dans les expériences sur une seule cellule.
Une nouvelle découverte de l’étude a été l’identification d’un type de cellule connu sous le nom de cellule épithéliale alvéolaire de type 1 (AT1), qui était déjà connue pour aider à former une interface d’échange de gaz alvéolaire, en tant qu’initiateur crucial et centre de signaux moléculaires qui guident le développement alvéolaire. . Les chercheurs ont également déterminé qu’un autre type de cellule connu sous le nom de myofibroblaste de crête secondaire (SCMF) joue un rôle clé dans le guidage de la maturation des structures alvéolaires.
L’équipe de Morrisey a par ailleurs identifié plusieurs protéines de facteurs de transcription – qui régulent l’activité des gènes – comme cruciales pour le développement alvéolaire normal. Certains de ces résultats ont également été confirmés dans le poumon pédiatrique humain. Le vaste nouvel ensemble de données généré par les chercheurs devrait permettre à de nombreuses études futures, y compris des études plus approfondies sur le développement pulmonaire humain.
Les détails moléculaires du développement des alvéoles éclaireront également les futures recherches visant à traiter les troubles qui affectent ces structures. Les bébés nés très prématurément souffrent souvent de détresse respiratoire parce que leurs alvéoles ne sont pas encore complètement développées. Les pneumonies, qui peuvent être causées par des bactéries ou des virus – y compris le SRAS-CoV-2 – et peuvent affecter n’importe qui de l’enfance à la vieillesse, se caractérisent généralement par une tempête de molécules immunitaires et de cellules immunitaires endommageant les alvéoles, et la destruction de l’alvéolaire. interface d’échange de gaz. De même, la BPCO, qui peut résulter du tabagisme à long terme, implique une inflammation chronique et une dégénérescence des structures alvéolaires.
Nous espérons que notre étude fournira un cadre pour une meilleure compréhension des voies moléculaires qui pourraient être exploitées pour favoriser la régénération pulmonaire après une blessure aiguë ou chronique. «
Edward Morrisey, PhD, chercheur principal d’étude
La source:
École de médecine de l’Université de Pennsylvanie
