Des chercheurs de la Division des infections et de l’immunité, University College London, Royaume-Uni, ont fourni des informations clés sur les caractéristiques de la variante B.1.1.7 (ou UK) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
L’équipe rapporte que le variant B.1.1.7, identifié pour la première fois au Royaume-Uni en septembre 2020, semble avoir plusieurs mutations fonctionnelles qui facilitent l’entrée des cellules. De plus, le virus semble avoir des changements similaires dans la protéine de pointe par rapport aux coronavirus du pangolin – ces changements permettent également au coronavirus du pangolin de pénétrer facilement dans les cellules humaines, suggérant de futures voies pour que le SRAS-CoV-2 évolue pour une entrée cellulaire plus efficace.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible pour lecture complète sur le bioRxiv*serveur.
Sommaire
Variantes préoccupantes
Le SRAS-CoV-2 est l’agent causal de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui circule maintenant dans le monde. Les origines de ce virus sont actuellement inconnues, mais sont présumées être de nature zoonotique, probablement provenant de coronavirus liés à la chauve-souris ou au pangolin.
Actuellement, trois variantes préoccupantes ont été identifiées et sont sous surveillance: B.1.1.7 originaire du Royaume-Uni, B.1.351 d’Afrique du Sud et P.1 du Brésil. Ces lignées variantes sont toutes associées à un certain nombre de mutations convergentes qui favorisent une transmissibilité plus élevée, une évasion d’anticorps et / ou une entrée cellulaire plus efficace.
La variante B.1.1.7 contient des mutations qui permettent les trois avantages mentionnés précédemment et, en tant que telle, est très préoccupante car elle continue de devenir plus répandue dans de nombreux pays.
Les chercheurs de cette étude ont cherché à étudier le rôle de ces mutations, en particulier en quoi elles diffèrent du virus ancestral Wuhan-Hu-1 et des virus pangolins apparentés, qui partageaient 97% de similitude sur la protéine de pointe responsable de la médiation de l’entrée cellulaire.
L’étude – partie 1
Le SRAS-CoV-2 se lie aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) sur la membrane cellulaire des cellules respiratoires et cardiaques principalement.
Les chercheurs ont d’abord comparé l’efficacité de l’entrée cellulaire de pseudovirus contenant le pic B.1.1.7 avec le pic de souche de référence Wuhan-Hu-1 (ancestrale). Ils ont observé que dans trois lignées cellulaires modèles, toutes couramment exploitées par le SRAS-CoV-2 (HeLa ACE2, Calu-3 et HEK 293T), B.1.1.7 présentait une plus grande entrée dans toutes ces lignées que Wu-Hu-1, en particulier donc dans HEK 293T (amélioration d’environ 10 fois par rapport à une amélioration d’environ 3 fois dans les deux autres).
Les cellules HEK 293T ont une très faible expression d’ACE2, environ 500 fois plus faible que dans les cellules HeLA ACE2 et Calu-3. Les chercheurs en concluent que si le pic B.1.1.7 conserve le même mode d’entrée que le pic ancestral – via la liaison au récepteur ACE2 – il présente également des mutations qui permettent une infection beaucoup plus importante dans des conditions sous-optimales.
L’étude – partie 2
Deuxièmement, les chercheurs ont comparé l’efficacité de l’entrée cellulaire entre Wu-Hu-1, B.1.1.7 et un pic Wu-Hu-1 modifié portant la mutation D614G. Cette mutation est trouvée de manière convergente dans les trois variantes préoccupantes, et on pense qu’elle favorise l’entrée des cellules (bien que cela semble également diminuer partiellement la résistance aux anticorps).
Ils ont observé que les virus Wu-Hu-1 D614G présentaient une infection plus importante dans les cellules HeLa ACE2 que Wu-Hu-1 et B.1.1.7, de plus que Wu-Hu-1 D614G présentait une activité égale à B.1.1.7 dans HEK 293T. cellules. À partir de là, ils pourraient conclure que des mutations supplémentaires liées à B.1.1.7 limitent l’entrée dans les cellules du virus dans certains types de cellules, mais la maintiennent dans d’autres.
Le virus B.1.1.7 présente également plusieurs mutations de délétion dans le domaine N-terminal (NTD). Les chercheurs ont répliqué ces mutations de suppression dans le pic Wu-Hu-1 et les ont restaurés dans le pic B.1.1.7. Les pointes Wu-Hu-1 avec des délétions NTD étaient indiscernables de leur pointe d’origine. Cependant, le phénotype d’entrée B.1.1.7 a été éradiqué dans l’épi restauré. Cela implique que la NTD joue un rôle actuellement inconnu dans l’activité des protéines, ce qui, selon les auteurs, justifie une enquête future.
L’étude – partie 3
Avec l’origine zoonotique présumée du SRAS-CoV-2, l’équipe de recherche a comparé les capacités d’entrée dans les cellules des coronavirus de la chauve-souris (RaTG13) et du pangolin (isolat GD – Guangdong) dans des cellules humaines. Le pic de RaTG13 est similaire à ~ 97% à celui du SARS-CoV-2, et le domaine de liaison au récepteur (RBD) du Pangolin CoV GD est à ~ 97% similaire à celui du SARS-CoV-2.
L’équipe a observé une infection minime par RaTG13, comme on l’a vu dans les études précédentes, en raison d’une faible capacité de liaison. Cependant, le Pangolin CoV a montré une forte affinité pour l’ACE2 humain, avec une infection de 50 à 100 fois plus grande de HeLa ACE2 et HEK 293T que SARS-CoV-2. Le Pangolin CoV présentait également des niveaux similaires d’évasion d’anticorps à B.1.1.7, suggérant des mécanismes d’évasion similaires.
L’étude – partie 4
Enfin, des échanges génétiques de délétions de NTD dans les pointes de Wu-Hu-1 et de Pangolin CoV ont été observés. Fait intéressant, le Wu-Hu-1 / Pangolin CoV NTD a donné les mêmes résultats d’infection que B.1.1.7 sur les trois modèles de cellules, tandis que le Pangolin CoV / Wu-Hu-1 NTD était indiscernable de Wu-Hu-1. Cela a encore mis en évidence la probabilité que les mutations NTD jouent actuellement un rôle important dans la facilitation de l’entrée et de l’invasion des cellules.
Remarques finales
Les auteurs soulignent le rôle que joue actuellement la région MTN du SRAS-CoV-2. La compréhension des mutations dans cette région peut être cruciale pour anticiper les futures adaptations à l’entrée de cellules ou à l’évitement des anticorps.
*Avis important
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