Les chercheurs de Weill Cornell Medicine et du TB Drug Accelerator ont reçu deux subventions totalisant 6,8 millions de dollars de la Fondation Bill & Melinda Gates pour étudier le développement de médicaments contre la tuberculose (TB). Cet effort permettra d’accélérer la recherche de nouvelles cibles médicamenteuses au sein de la bactérie et l’identification de nouveaux composés principaux, deux goulots d’étranglement importants dans le développement de médicaments contre la tuberculose.
Ces subventions nous permettent d’appliquer les tests que nous avons développés au cours des dernières années, en nous concentrant sur les cibles les plus prometteuses pour le développement de médicaments contre la tuberculose. »
Dr Dirk Schnappinger, chercheur principal, professeur de microbiologie et d’immunologie à Weill Cornell Medicine et membre du TB Drug Accelerator
Mycobacterium tuberculosis (Mtb), bactérie qui infecte et se multiplie dans les poumons, provoque de la toux, de la fièvre et des douleurs thoraciques. Très contagieuse, la tuberculose reste l’une des maladies infectieuses les plus dévastatrices. L’année dernière, 10,6 millions de personnes ont développé cette maladie dans le monde, entraînant environ 1,3 million de décès, selon l’Organisation mondiale de la santé.
Le traitement de la tuberculose nécessite la prise de plusieurs antibiotiques pendant neuf mois maximum. « Nous pourrions mieux traiter la tuberculose dans les régions où la maladie fait le plus de victimes, si nous pouvions réduire le temps nécessaire aux patients pour prendre des antibiotiques et découvrir des médicaments plus efficaces », a déclaré le Dr Schnappinger.
L’une des raisons pour lesquelles il est difficile d’éliminer le VTT est sa capacité à s’adapter à différentes conditions à l’intérieur du corps humain, ce qui lui permet d’échapper au traitement en raison de la résistance et de la tolérance aux médicaments. La résistance aux médicaments se forme lorsque des mutations génétiques spontanées rendent la bactérie résistante aux médicaments antituberculeux couramment utilisés, généralement lorsque les patients ne parviennent pas à terminer le traitement. La tolérance aux médicaments se produit lorsque les bactéries subissent un changement physiologique qui leur permet d’échapper à un traitement qui devrait normalement les tuer.
À la recherche de nouveaux médicaments à petites molécules
L’un des objectifs de recherche du Dr Schnappinger est de donner la priorité aux petites molécules identifiées par d’autres membres du TB Drug Accelerator en vue d’un développement ultérieur. Son équipe utilise des méthodes génétiques pour déterminer comment ces petites molécules peuvent tuer ou inhiber la croissance du VTT. Idéalement, découvrir plusieurs molécules agissant de différentes manières permettrait de lutter contre la résistance aux médicaments.
Les petites molécules sont testées sur des bibliothèques de mutants Mtb contenant 30 000 à 100 000 souches générées en collaboration avec le Dr Jeremy Rock, chef du Laboratoire de biologie hôte-pathogène à l’Université Rockefeller. Chaque souche bactérienne possède un gène différent sous-exprimé, donc moins de protéine est produite. Lorsqu’une petite molécule élimine ou inhibe la croissance d’une souche particulière de Mtb, les chercheurs peuvent identifier le gène sous-exprimé comme le point faible de la bactérie.
Une autre approche consiste à tester les petites molécules sur une bibliothèque de surexpression de Mtb, composée d’environ 1 000 souches de Mtb, chacune conçue pour produire une trop grande quantité d’un produit génique essentiel. Une petite molécule cesserait d’inhiber la croissance d’une souche si sa cible était surexprimée. « Le profilage de petites molécules avec des bibliothèques d’inactivation et de surexpression nous permet de mieux prédire la cible directe d’une petite molécule », a-t-il déclaré.
De plus, les chercheurs isolent des mutants de Mtb résistants aux petites molécules étudiées pour comprendre comment les mutations rendent les bactéries imperméables au médicament.
Cette approche à plusieurs volets met en lumière la manière dont les petites molécules d’intérêt inhibent la croissance du Mtb, leurs toxicités potentielles et suggère d’autres molécules structurellement apparentées qui pourraient être plus efficaces. Ensemble, ces informations aident les chercheurs à prioriser les composés à privilégier pour le développement de médicaments.
Diminution du temps de traitement
La deuxième subvention soutient les efforts visant à réduire la durée du traitement contre la tuberculose. Les médicaments actuels ont été développés pour inhiber la croissance du Mtb. Il n’est donc pas surprenant que ces médicaments ne fonctionnent pas aussi bien pour les souches de Mtb qui ne sont pas en croissance ou en dormance. Par exemple, les granulomes, caractéristiques de la tuberculose, sont des amas de globules blancs avec un centre de cellules mourantes. Les bactéries à l’intérieur du granulome cessent souvent de se développer et résistent aux traitements médicamenteux actuels, ce qui contribue probablement au long temps nécessaire pour guérir les patients. « L’identification de médicaments plus efficaces contre cette population de VTT devrait raccourcir le traitement », a-t-il déclaré.
Cette recherche vise à identifier les cibles médicamenteuses essentielles à la survie du VTT lors d’infections, y compris au sein du centre des granulomes et de la tolérance médicamenteuse. Les médicaments conçus contre ces cibles peuvent agir plus rapidement et suggérer des traitements combinés viables.
Des travaux aussi ambitieux ont bénéficié de l’effort collaboratif des chercheurs de Weill Cornell Medicine, a déclaré le Dr Schnappinger. Ils comprennent le Dr Sabine Ehrt, professeur de microbiologie et d’immunologie et coprésidente du programme d’études supérieures en immunologie et pathogenèse microbienne ; Dr Carl F. Nathan, chaire de microbiologie et d’immunologie ; Dr Kyu Y. Rhee, professeur de microbiologie et d’immunologie et professeur de médecine. Le Dr Michael Glickman du Sloan Kettering Institute a également contribué à cet effort.
« L’un de nos principaux objectifs est d’étendre ce travail aux modèles animaux de tuberculose, ce qui nous permettra d’évaluer les cibles des médicaments dans le contexte d’une infection », a déclaré le Dr Schnappinger. « A terme, nous voulons trouver le talon d’Achille de ce pathogène. »
