Les mitochondries sont les centrales électriques de la cellule: ils transforment les aliments que nous mangeons en énergie que nos cellules peuvent utiliser. Mais lorsque le stress détourne le processus qu'ils utilisent pour maintenir leur qualité, ils sont coupés dans des fragments inutiles et entrent dans une chute qui se propage de cellule à cellule et déclenche un large éventail de maladies humaines. Alors que les chercheurs en apprennent davantage sur les impacts sur la santé des mitochondries voyous, ils ont cherché des moyens de les prévenir ou de les traiter.
Maintenant, les chercheurs du Laboratoire national d'accélérateur du Département de l'énergie et de l'Université de Stanford disent avoir trouvé un moyen de protéger les mitochondries contre le stress induit par l'exposition à une molécule hautement réactive appelée peroxyde d'hydrogène. Ce type particulier de dommages est lié à des maladies neurogénératives comme la sclérose latérale de Parkinson et amyotrophique (SLA), les maladies cardiaques, le diabète, la maladie inflammatoire de l'intestin et le cancer, entre autres.
Dans des expériences avec des cellules rénales humaines, a rapporté l'équipe de recherche, ajoutant une petite molécule appelée SP11 aux mitochondries fragmentées les a rendues à nouveau.
L'équipe a décrit son travail dans un rapport du 6 mai Communications de la natureet Stanford a breveté SP11 en tant que candidat potentiel pour le développement de médicaments.
« Si nous pouvons garder les mitochondries en forme vierge, nous pouvons vraiment aider à aborder de nombreuses maladies humaines chroniques. C'est pourquoi nous nous sommes lancés dans ce projet », a déclaré le professeur de Stanford, Daria Mochly-Rosend, un auteur principal du rapport dont la recherche sur la chimie des protéines a produit à la fois des médicaments potentiels et déployés avec succès.
Pas seulement une centrale électrique
Bien que les mitochondries soient surtout connues pour produire de l'énergie, ce n'est pas leur seul rôle. « Ils sont tellement occupés! Cet organite est si critique », a déclaré Mochly-Rosen. Par exemple, ils sont responsables de la construction de certains des blocs de construction moléculaires de la cellule et de la mort délibérément des cellules dont l'ADN est endommagé.
Pendant longtemps, les scientifiques ont supposé que les mitochondries étaient confinées à leurs cellules hôtes, mais ils ont récemment découvert que ce n'était pas vrai.
Maintenant, nous savons qu'ils peuvent quitter une cellule et entrer un autre. Lorsque les mauvaises mitochondries font cela à une cellule saine, ils peuvent le tuer. Lorsque des mitochondries saines le font à une cellule malade, ils peuvent l'aider à guérir. «
Daria Mochly-Rosen, auteur principal
Il y a dix-sept ans, Mochly-Rosend et ses collègues ont formé un microscope sur les cellules d'un rat avec une pression artérielle élevée et ont découvert que les mitochondries étaient fragmentées en petits morceaux. Cela a déclenché une quête pour découvrir ce qui se passait et comment le prévenir ou le réparer.
Fission de détournement
Les mitochondries sont souvent décrites comme de petites gelées dont la forme ne change jamais, a déclaré Suman Pokhrel, qui était doctorant au SLAC et à Stanford au moment où il a mené l'étude. Mais dans la vraie vie, ils forment un réseau en constante évolution et de type fibril. Des milliers d'entre eux entourent le noyau de chaque cellule, et ils se divisent constamment et fusionnent les uns avec les autres. Les mitochondries doivent maintenir un équilibre entre la division et la fusion pour rester en bonne santé, augmenter leur nombre et faire suffisamment d'énergie.
Dans les mitochondries saines, une protéine appelée DRP1 s'attache à la membrane mitochondriale et initie la division via une protéine intermédiaire appelée MFF. Mais lorsque les mitochondries envoient des signaux de détresse – par exemple, s'ils ont été attaqués par une molécule d'oxygène réactive comme le peroxyde d'hydrogène et ne peuvent pas réparer les dommages suffisamment rapidement – DRP1 se fixe à une protéine appelée FIS1 et l'utilise à la place comme gol-bien.
Fis1 dirige la fission mitochondriale dans la levure, mais chez l'homme, elle n'apporte que le chagrin. Il détourne le processus normal que les mitochondries utilisent pour diviser soigneusement en deux et les serre plutôt en pièces inégales qui se fragment en encore plus petites qui ne produisent pas suffisamment d'énergie.
Une solution évidente serait d'empêcher DRP1 de s'accoupler avec FIS1, a déclaré Pokhrel. Mais le DRP1 inappétant était hors de question parce que les cellules en ont besoin pour d'autres choses, y compris la division cellulaire normale. Et la surface de la molécule Fis1 n'a pas de poche évidente où un médicament pourrait accoster. Comme le dit Pokhrel, « les deux sont essentiellement inégalables ».
Mais peut-être, pensait-il, les molécules Fis1 qui ont été activées dans leur état de chopping de mitochondrie auraient un endroit où une molécule de médicament pourrait se brancher pour empêcher ou inverser les dommages.
Un talon d'Achille bien caché
Trouver ce point faible et un médicament potentiel pour le viser nécessitent plus de trois ans de travail que Pokhrel a effectué avec Mochly-Rosen Yokoi et Ayori Mitsutake de l'Université Meiji au Japon.
Grâce à des cycles répétés de simulations informatiques, à des expériences biochimiques, à la cristallographie aux rayons X et à la diffusion à SSRL, et à d'autres techniques, l'équipe a appris comment Fis1 change la forme en réponse au stress oxydatif.
« Le processus de réponse au stress de FIS1 s'est avéré assez complexe », a déclaré Wakatsuki, « et démêler les efforts multidisciplinaires du tour de force. »
Tout d'abord, l'un des six composants, ou hélices de Fis1, se déroule et s'éloigne un peu. Lorsque cela se produit, un seul site dans FIS1 appelé Cys41 est exposé. C'est un type d'acide aminé, la cystéine, qui peut ressentir des dommages cellulaires oxydatifs, et donc une cible potentielle pour les médicaments.
Ces sites Cys41 exposés relie ensuite des paires de molécules FIS1 ensemble, et cette configuration appariée leur permet de saisir DRP1 et de commencer le processus de fission anormal qui laisse les mitochondries en fragments.
Si un médicament pouvait être trouvé qui s'attache à Cys41 et empêche les molécules FIS1 de former des paires, cela pourrait empêcher la fragmentation mitochondriale induite par le stress, a déclaré Wakatsuki.
L'équipe a dépisté 6 000 molécules pour en trouver une qui conviendrait au site Cys41 et a trouvé un match: SP11. Lorsqu'ils ont ajouté SP11 aux cellules rénales humaines cultivées dont les mitochondries avaient été fragmentées par l'exposition au peroxyde d'hydrogène, les mitochondries sont revenues à la normale.
Dans leur rapport, l'équipe de recherche a noté que SP11 comprend un composé appelé phénothiazine qui est connecté à une « ogive » chimique – un peu qui peut s'intégrer dans une poche moléculaire et s'engager avec Cys41. Plusieurs médicaments à base de phénothiazine sont approuvés par la Food and Drug Administration comme traitements pour les nausées, les vomissements, les allergies et les conditions neurologiques, ont-ils ajouté, il est donc probable que SP11 ait également de bonnes propriétés de type médicament. Comme pour tous les médicaments, il faudrait beaucoup plus de recherches et de développement pour adapter SP11 pour traiter en toute sécurité des problèmes de santé spécifiques.
Ce travail a été soutenu en partie par le secrétaire adjoint à la Défense des affaires de la santé approuvé par le ministère de la Défense (W81XWH-22-1-0203). Les opinions, les interprétations, les conclusions et les recommandations ne sont pas nécessairement approuvées par le secrétaire adjoint à la Défense pour les affaires de la santé ou le ministère de la Défense. SSRL est un établissement d'utilisateurs du Office des sciences du DOE, et le programme de biologie moléculaire SSRL est soutenu par l'Office des sciences du DOE et par les National Institutes of Health, National Institute of General Medical Sciences.
