L'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer est la formation de plaques amyloïdes – des amas collants d'une protéine appelée amyloïde bêta – qui s'accumulent entre les neurones du cerveau.
De plus en plus, cependant, l'attention s'est tournée de ces plaques insolubles vers des formes solubles de bêta amyloïde qui peuvent être absorbées dans les neurones et sont hautement neurotoxiques.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de Californie à Santa Cruz met en évidence un segment de la protéine bêta amyloïde qui est reconnu par les récepteurs impliqués dans l'absorption neuronale de ce peptide toxique.
Les chercheurs ont utilisé une nouvelle approche pour étudier les mécanismes d'absorption cellulaire de l'amyloïde bêta. Leurs conclusions, publiées le 2 novembre dans Actes de l'Académie nationale des sciences, suggèrent que cibler ce processus peut être une approche prometteuse pour le développement de médicaments contre la maladie d'Alzheimer.
La bêta amyloïde peut être toxique de différentes manières à l'intérieur des cellules, alors ne serait-ce pas bien si nous pouvions bloquer son absorption par les neurones? C'est une voie que nous pouvons cibler. «
Jevgenij Raskatov, auteur correspondant à l'étude et professeur assistant de chimie et biochimie, Université de Californie – Santa Cruz
Dans la nouvelle étude, Raskatov s'est associé à l'auteur co-correspondant Glenn Millhauser, professeur distingué de chimie et de biochimie à l'UCSC, pour étudier les interactions de l'amyloïde bêta avec la protéine prion cellulaire. Le laboratoire de Millhauser étudie la structure et la fonction de la protéine prion, une protéine membranaire trouvée à la surface de divers types de cellules, y compris les neurones du cerveau.
Des études antérieures menées par d'autres chercheurs ont indiqué que la protéine prion cellulaire normale (et non la variante anormale qui cause les maladies à prion) se lie à des amas de bêta amyloïde et est impliquée dans l'absorption et la neurotoxicité.
Les chercheurs de l'UCSC, dirigés par l'étudiant diplômé Alejandro Foley et le chercheur postdoctoral Graham Roseman, ont cherché à tester si la protéine prion agit également comme un récepteur pour absorber les formes solubles de la bêta amyloïde et à identifier le site dans la bêta amyloïde qui se lie à ce récepteur. .
Les chercheurs ont adopté une approche basée sur des travaux antérieurs du laboratoire de Raskatov utilisant des versions en image miroir de l'amyloïde bêta pour montrer que l'absorption cellulaire est principalement médiée par des récepteurs à la surface des cellules. Dans les travaux antérieurs, les chercheurs ont comparé l'absorption de l'amyloïde bêta naturel avec une version synthétique dans laquelle la disposition des atomes dans les acides aminés de la protéine est une image miroir de l'arrangement naturel.
Ce réarrangement modifie subtilement la structure de la protéine de manière à interférer avec sa liaison à un récepteur, de sorte que la découverte que l'absorption cellulaire de la version d'image miroir a été considérablement réduite a souligné l'absorption médiée par le récepteur.
L'amyloïde bêta peut avoir différentes longueurs, mais la variante la plus toxique est longue de 42 acides aminés. Pour isoler le site impliqué dans la liaison au récepteur, les chercheurs ont créé une bibliothèque de segments peptidiques de l'amyloïde bêta composée, par exemple, uniquement des acides aminés 1 à 16 ou 1 à 30. Pour chaque segment, ils ont créé une version avec des acides aminés naturels ( le « stéréoisomère L ») et un avec des acides aminés à image miroir (le « stéréoisomère D »).
Après avoir testé tous les peptides de la bibliothèque pour l'absorption cellulaire, ils ont constaté que les acides aminés 1 à 30 présentaient la même stéréosélectivité que l'amyloïde bêta pleine longueur, avec une absorption beaucoup plus grande de la forme L que de la forme D. De plus, ce segment est complètement soluble et ne forme pas d'agrégats car il lui manque un long domaine hydrophobe impliqué dans l'agrégation de l'amyloïde bêta en amas et fibrilles.
«Avec cette bêta amyloïde raccourcie, nous sommes capables de découpler l'absorption cellulaire de l'agrégation, ce qui nous donne un excellent modèle pour étudier l'absorption», a déclaré Raskatov.
En évaluant l'absorption de la bêta amyloïde dans les cellules avec et sans la protéine prion, les chercheurs ont démontré pour la première fois le rôle de la protéine prion dans l'absorption cellulaire de l'amyloïde bêta soluble, en accord avec sa sélectivité pour le stéréoisomère L de l'amyloïde bêta.
Le segment bêta amyloïde non agrégant 1-30 a montré la même absorption dépendante du prion et la même stéréosélectivité. Les chercheurs ont également utilisé la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire pour recueillir des informations détaillées sur les interactions impliquées dans la liaison de l'amyloïde bêta à la protéine prion cellulaire.
Leurs découvertes montrent que la liaison de l'amyloïde bêta à la surface cellulaire, conduisant à son internalisation, est en grande partie due à la séquence d'acides aminés 1-30 et non à l'état d'agrégation. Lorsque les molécules bêta amyloïdes commencent à s'agréger, elles forment des «oligomères» constitués d'un petit nombre de molécules collées ensemble qui sont encore solubles et peuvent être absorbées par les neurones.
Ces oligomères solubles sont de plus en plus considérés comme la forme de bêta amyloïde qui déclenche les processus pathologiques conduisant à la maladie d'Alzheimer, mais il existe de nombreuses formes agrégées différentes.
« Il existe différents niveaux d'agrégation, différentes tailles et types d'oligomères, et une grande question a été de savoir quelles formes sont internalisées et provoquent une neurotoxicité », a déclaré Raskatov. « Nos résultats suggèrent que toute forme sous laquelle cette séquence d'acides aminés est exposée se liera à la protéine prion. »
Selon Millhauser, « Les premières étapes menant à la maladie d'Alzheimer peuvent être le transport médié par la protéine prion de l'amyloïde bêta soluble dans les neurones, où il s'agglutine, formant des agrégats toxiques qui conduisent finalement aux plaques caractéristiques associées à la maladie. »
Bien que la protéine prion semble être responsable de la majeure partie de l'absorption de bêta amyloïde, l'étude suggère que d'autres récepteurs peuvent offrir des voies alternatives. Néanmoins, les médicaments qui ciblent le segment 1-30 de l'amyloïde bêta ou les sites auxquels il se lie sur les récepteurs peuvent avoir un potentiel thérapeutique pour traiter la maladie d'Alzheimer.
«Nos découvertes ouvrent de nouvelles voies pour comprendre la maladie d'Alzheimer et suggèrent des stratégies prometteuses pour la thérapeutique», a déclaré Millhauser.
La source:
Université de Californie – Santa Cruz
Référence du journal:
Foley, A. R., et al. (2020) Preuve d'une internalisation cellulaire Aβ indépendante de l'agrégation, médiée par PrPC. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2009238117.
