Avec l’aide de quelques limaces de mer, des chimistes de l’Université du Nebraska-Lincoln ont découvert que l’une des plus petites modifications imaginables d’une biomolécule peut entraîner l’une des conséquences les plus importantes imaginables : diriger l’activation des neurones.
Leur découverte est venue de l’étude des peptides, les courtes chaînes d’acides aminés qui peuvent transmettre des signaux entre les cellules, y compris les neurones, tout en peuplant le système nerveux central et la circulation sanguine de la plupart des animaux. Comme beaucoup d’autres molécules, un acide aminé dans un peptide peut adopter l’une des deux formes qui présentent les mêmes atomes, avec la même connectivité, mais dans des orientations d’image miroir : L et D.
Les chimistes considèrent souvent ces deux orientations comme les mains gauche et droite d’une molécule. L’orientation L est de loin la plus courante dans les peptides, au point d’être considérée comme la valeur par défaut. Mais lorsque les enzymes transforment un L en D, la volte-face apparemment mineure peut transformer, par exemple, une molécule potentiellement thérapeutique en une molécule toxique, ou vice versa.
Maintenant, les chimistes Husker James Checco, Baba Yussif et Cole Blasing ont révélé un tout nouveau rôle pour cette mise en miroir moléculaire. Pour la première fois, l’équipe a montré que l’orientation d’un seul acide aminé – ; en l’occurrence, l’un des dizaines trouvés dans le neuropeptide d’une limace de mer – ; peut dicter la probabilité que le peptide active un récepteur neuronal par rapport à un autre. Étant donné que différents types de récepteurs sont responsables de différentes activités neuronales, la découverte indique un autre moyen par lequel un cerveau ou un système nerveux peut réguler la communication labyrinthique et vitale entre ses cellules.
Nous avons découvert une nouvelle façon dont la biologie fonctionne. C’est la façon naturelle d’aider à s’assurer que le peptide va à une voie de signalisation plutôt qu’à l’autre. Et mieux comprendre cette biologie nous aidera à en tirer parti pour de futures applications. »
James Checco, professeur adjoint de chimie, Université du Nebraska-Lincoln
L’intérêt de Checco pour la signalisation des neuropeptides remonte à son temps en tant que chercheur postdoctoral, lorsqu’il est tombé sur la première étude montrant la preuve d’un peptide avec un acide aminé D activant un récepteur neuronal chez les limaces de mer. Ce récepteur particulier n’a répondu au peptide que lorsqu’il contenait l’acide aminé D, faisant passer son basculement de L à D comme un interrupteur marche/arrêt.
Finalement, Checco lui-même identifierait un deuxième récepteur de ce type. Contrairement à celui qui avait initialement suscité son intérêt, le récepteur de Checco répondait à la fois à un peptide contenant tous les acides aminés L et au même peptide avec un seul D. Mais le récepteur était également plus sensible au peptide tout-L, s’activant lorsqu’il était introduit dans de plus petites concentrations de celui-ci que son homologue contenant du D. Au lieu d’un interrupteur marche/arrêt, Checco semblait avoir trouvé quelque chose de plus proche d’un gradateur.
« Nous nous sommes demandé: est-ce toute l’histoire? » dit Checo. « Que se passe-t-il vraiment ? Pourquoi fabriquer cette molécule D si elle est encore pire pour activer le récepteur ?
Les dernières découvertes de l’équipe, détaillées dans le journal Actes de l’Académie nationale des sciences, allusion à une réponse inspirée par une hypothèse. L’équipe a pensé qu’il y avait peut-être d’autres récepteurs dans la limace de mer sensibles à ce peptide contenant du D. Si tel est le cas, peut-être que certains de ces récepteurs y répondraient différemment.
Yussif, doctorant en chimie, s’est mis au travail à la recherche de récepteurs de limaces de mer dont les schémas génétiques ressemblaient à ceux de celui que Checco avait découvert. Il a finalement réduit une liste de candidats, que l’équipe a ensuite clonés et réussi à exprimer dans des cellules avant de les introduire dans le même peptide contenant du D qu’auparavant. Un des récepteurs a répondu. Mais ce récepteur -; dans une performance presque en miroir de l’original de Checco – ; a répondu beaucoup plus favorablement au peptide contenant du D que son homologue tout-L.
« Vous pouvez voir un changement assez spectaculaire », a déclaré Checco, « où maintenant le D est, en fait, beaucoup plus puissant que le L pour activer ce nouveau récepteur. »
En effet, l’équipe s’est rendu compte que l’orientation de cet acide aminé solitaire dirigeait son peptide pour activer l’un ou l’autre des récepteurs. Dans son état entièrement L, le neurotransmetteur a préféré l’original de Checco. Lorsque ce certain L est devenu D, en revanche, il a plutôt opté pour le nouveau candidat de Yussif.
Le système nerveux central s’appuie sur différents types de neurotransmetteurs pour envoyer divers signaux à divers récepteurs, la dopamine et la sérotonine étant parmi les plus connues chez l’homme. Étant donné la complexité radicale et la délicatesse de la signalisation chez de nombreux animaux, cependant, Checco a déclaré qu’il était logique qu’ils puissent développer des moyens tout aussi sophistiqués d’affiner les signaux envoyés même par un seul neuropeptide.
« Ces types de processus de communication doivent être très, très fortement réglementés », a déclaré Checco. « Vous devez fabriquer la bonne molécule. Elle doit être libérée au bon moment. Elle doit être libérée au bon site. Elle doit se dégrader, en fait, dans un certain laps de temps, de sorte que vous n’ayez pas trop de signalisation.
« Donc, vous avez toute cette réglementation », a-t-il dit, « et maintenant c’est un tout nouveau niveau. »
Malheureusement pour Checco et d’autres comme lui, les peptides naturels contenant des acides aminés D sont difficiles à identifier à l’aide de l’instrumentation facilement disponible dans la plupart des laboratoires. Il soupçonne que c’est l’une des raisons pour lesquelles, du moins à ce jour, aucun peptide contenant du D n’a été trouvé chez l’homme. Il soupçonne également que cela va changer -; et que, le cas échéant, cela pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre à la fois la fonction et le dysfonctionnement lié à la maladie de la signalisation dans le cerveau.
« Je pense qu’il est probable que nous trouverons des peptides avec ce type de modification chez l’homme », a déclaré Checco. « Et cela va potentiellement ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques en termes de cible spécifique. Comprendre davantage comment ces choses fonctionnent pourrait être passionnant là-bas. »
En attendant, Checco, Yussif et Blasing, une double spécialisation en biochimie et chimie, sont occupés à essayer de répondre à d’autres questions. Pour commencer, ils se demandent si un peptide contenant uniquement L versus D – ; même ceux également susceptibles d’activer un récepteur – ; pourrait activer ce récepteur de différentes manières, avec des conséquences cellulaires différentes. Et la recherche de récepteurs ne s’arrêtera pas non plus.
« Il s’agit d’un système de récepteurs, mais il y en a d’autres », a déclaré Checco. « Je pense donc que nous voulons commencer à étendre et à découvrir de nouveaux récepteurs pour plus de ces peptides, pour vraiment avoir une vue d’ensemble de la façon dont cette modification influence la signalisation et la fonction.
« Là où je veux vraiment aller à long terme avec ce projet », a-t-il déclaré, « c’est d’avoir une meilleure idée, à travers toute la biologie, de ce que fait cette modification. »
