Dans une étude récente publiée dans Communications naturellesles chercheurs effectuent simultanément une tomographie par émission de positons (TEP) et une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour évaluer la pharmacodynamique de la signalisation de la dopamine, de la connectivité/activité cérébrale et de l’état « élevé » auto-documenté après une exposition au méthylphénidate.
Étude: Le circuit neuronal sélectif pour une augmentation rapide mais non lente de la dopamine dans la récompense médicamenteuse. Crédit d’image : Pavlova Yuliia/Shutterstock.com
Sommaire
Dopamine et dépendance
L’augmentation de la dopamine dans les régions de récompense crâniennes provoque des altérations neuroplasiques, une dépendance et des troubles liés à l’usage de drogues. Le taux et le degré d’augmentation de la dopamine déterminent les effets gratifiants et le potentiel de dépendance d’une drogue.
Des voies d’administration de médicaments plus gratifiantes, telles que les injections intraveineuses (IV) et le tabagisme, entraînent des troubles plus fréquents et plus graves, ainsi que des taux de surdose plus élevés. Les voies de livraison plus rapides fournissent également les effets autodéclarés les plus agréables de la cocaïne IV, soulignant ainsi l’importance des propriétés pharmacocinétiques dans le potentiel de dépendance et la récompense des drogues.
À propos de l’étude
L’étude actuelle était une expérience randomisée, contrebalancée et en double aveugle dans laquelle des participants en bonne santé recevaient du méthylphénidate par voie orale et IV. L’équipe a émis l’hypothèse que des augmentations lentes de la dopamine activeraient les récepteurs inhibiteurs de type D2, tandis que des augmentations rapides stimuleraient les récepteurs excitateurs de type D1 à faible affinité de liaison, conduisant ainsi à une activation accrue et diminuée de différentes régions du cerveau.
L’équipe a étudié la vitesse à laquelle la dopamine striatale augmente en réponse au méthylphénidate oral et IV et aux zones cérébrales associées à une dynamique lente et rapide de la dopamine. De plus, les chercheurs ont étudié si les circuits cérébraux étaient temporellement liés aux évaluations « élevées » en méthylphénidate des individus.
Chaque participant à l’étude a été scanné trois fois à un intervalle de 40 jours dans trois conditions pharmacologiques. Ceux-ci comprenaient 60 mg de méthylphénidate par voie orale et un placebo IV, un placebo oral et 0,3 mg/kg de méthylphénidate IV, ainsi qu’un placebo oral et IV. Les données ont été obtenues entre janvier 2018 et septembre 2021.
Les participants n’avaient pas d’antécédents de consommation de nicotine ou de tabac et étaient largement représentatifs de la région métropolitaine de Washington, DC. Les scientifiques ont examiné des circuits susceptibles de conduire une connectivité fonctionnelle dynamique et de se coordonner avec les fluctuations de la dopamine. La dérivée des fonctions de distribution cumulative gamma par rapport aux valeurs moyennes delta SUVr
Une analyse de connectivité fonctionnelle de la graine insula a été réalisée. Les chercheurs ont également vérifié si les circuits identifiés lors de recherches antérieures étaient liés à des différences individuelles dans la récompense perçue du médicament.
Les pipelines de prétraitement minimum du Human Connectome Project (HCP) ont été utilisés pour le traitement des images. Les personnes souffrant de troubles médicaux et neuropsychiatriques susceptibles d’altérer la fonction cérébrale, d’antécédents de troubles liés à l’usage de substances, d’anomalies cardiaques, d’hypertension nécessitant des médicaments ou d’arythmies, de grossesse, de médicaments pouvant interagir avec le méthylphénidate ou d’implants corporels ferromagnétiques contre-indiqués pour l’IRM ont été exclus de l’étude.
Résultats de l’étude
Les chercheurs ont étudié l’activation d’un circuit corticostriatal en réponse à des poussées rapides de dopamine et à des valeurs élevées. L’état médicamenteux a eu un impact significatif sur la pression artérielle systolique sans impact sur la fréquence cardiaque.
Une interaction statistiquement significative entre l’état du médicament et le temps a été observée pour les deux mesures. Les élévations de dopamine après MP orale ont commencé plus tôt et ont été plus lentes et plus modérées que les augmentations rapides et plus élevées après méthylphénidate IV. L’analyse traditionnelle d’imagerie TEP statique a indiqué des réductions significatives des valeurs d’absorption standardisées (SUVr) par les voies d’administration lentes et rapides du méthylphénidate, qui sont des marqueurs établis de l’augmentation de la concentration de dopamine synaptique.
Pour les analyses de 90 minutes, le méthylphénidate IV et oral a montré un potentiel de liaison plus faible de type non déplaçable (BPnd) par rapport au placebo. Cependant, aucune différence significative n’a été observée entre le méthylphénidate oral et IV en utilisant la technique statique.
Pour les élévations lentes de dopamine, l’activité était réduite dans la région ventromédiane du cortex préfrontal. Pour les augmentations rapides de la dopamine, l’activité a été renforcée dans l’insula gauche, ainsi que dans le cortex cingulaire antérieur moyen et dorsal (dACC).
L’évaluation visuelle des signaux a indiqué des réductions progressives de l’activité en commençant par le méthylphénidate IV, suivi du méthylphénidate oral et du placebo. Cependant, l’insula gauche et le dACC ont présenté une activité considérablement accrue en réponse à une augmentation rapide de la dopamine.
Combinés à des élévations rapides de la dopamine, l’insula gauche et le dACC ont démontré des connexions fonctionnelles considérables avec le caudé dorsal controlatéral. Une relation temporelle statistiquement significative a été observée dans les évolutions temporelles de la connectivité fonctionnelle entre les aspects dorsaux du cortex cingulaire antérieur et du caudé et leurs évolutions temporelles « élevées ».
Aucune différence significative entre les sexes n’a été observée dans le comportement, le délai d’élévation du pic de dopamine estimé à l’aide des données TEP, les potentiels de liaison de base dans les noyaux putamen, caudé et accumbens, ou la robustesse du lien entre le taux d’élévation de la dopamine et l’activation fonctionnelle de l’IRM à partir de les clusters significatifs.
Conclusions
Les résultats de l’étude démontrent des élévations rapides de la dopamine chez les humains liées à l’activation du dACC et de l’insula. Les fonctions des réseaux de saillance dans la récompense des médicaments ont également été soulignées.
Dans les cas où la voie d’administration du médicament entraînait une délivrance rapide au cerveau et de puissants effets gratifiants, les réseaux de saillance impliquant le dACC étaient stimulés. Le réseau de saillance a amélioré la connexion fonctionnelle avec le caudé dorsal, qui a reçu des apports importants de dopamine du mésencéphale après l’administration IV de méthylphénidate. La région ventromédiane du cortex préfrontal a surveillé la pharmacocinétique lente et rapide de la dopamine sans influencer l’expérience de récompense médicamenteuse.
Deux voies différentes pour la rémission clinique de la dépendance ont été mises en évidence : cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les voies biologiques sous-jacentes.
