À l’aide de méthodes informatiques, une équipe de chercheurs a identifié trois composés en médecine traditionnelle chinoise qui pourraient être utilisés contre le SRAS-CoV-2: la quercétine, la puérarine et le kaempférol. Des trois composés, la quercétine a montré l’affinité de liaison la plus élevée à la fois au récepteur ACE2 et au domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe SARS-CoV-2, et pourrait ainsi fournir un double effet synergique.
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent pathogène responsable de la pandémie de coronavirus en cours de 2019 (COVID-19), infecte les hôtes humains en se liant au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2) sur leur cellules, notamment l’épithélium tapissant les voies respiratoires. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe de coronavirus se lie à ACE2 suivi d’une fusion membranaire à la cellule hôte, permettant ainsi au virus d’infiltrer la cellule et de commencer la réplication.
La médecine traditionnelle chinoise, largement utilisée pour de nombreuses maladies, a montré des effets thérapeutiques lors de l’épidémie de SRAS-CoV de 2003. Le RBD du SARS-CoV-2 a une homologie structurelle significative avec le SARS-CoV. Bien que l’utilisation d’herbes chinoises avec la médecine moderne ait montré des avantages chez les patients atteints de COVID-19, plusieurs composants sont présents dans les herbes et ont des interactions complexes, ce qui rend difficile de découvrir les mécanismes moléculaires responsables de ses effets thérapeutiques.
Plusieurs études informatiques ont aidé à prédire les composés actifs dans les herbes médicinales avec le potentiel d’accélérer la découverte de médicaments basés sur la médecine traditionnelle.
Recherche de composés potentiels contre le SRAS-CoV-2
Des chercheurs de diverses institutions en Chine ont utilisé l’analyse informatique pour découvrir des molécules candidates potentielles contre l’infection par le SRAS-CoV-2. À l’aide de la base de données pharmacologique de la médecine traditionnelle chinoise, ils ont recherché des molécules susceptibles de cibler l’ACE2.
Ils ont identifié la puérarine composée qui pourrait cibler ACE2. Ensuite, ils ont recherché des herbes chinoises contenant ce composé dans la base de données et en ont trouvé cinq. En outre, comme on pense que les composés de la même phytothérapie ont des propriétés synergiques, ils ont élargi leur recherche pour inclure tous les composés des cinq herbes pour arriver à 41 composés.
En analysant quels composés étaient présents dans le nombre maximum d’herbes, ils ont trouvé que la puérarine était présente dans les cinq herbes, et la quercétine et le kaempférol étaient présentes dans trois herbes. Ensuite, ils ont prédit des cibles médicamenteuses potentielles des composés sélectionnés en utilisant la base de données, conduisant à 240 cibles possibles. Après une analyse plus approfondie, ils ont sélectionné la puérarine, la quercétine et le kaempférol pour une étude plus approfondie.
Ensuite, les auteurs ont effectué une analyse d’amarrage moléculaire pour déterminer les sites de liaison potentiels et l’affinité de liaison avec ACE2. Les trois composés pourraient se lier sur la même région de ACE2, qui est située à une certaine distance de la position de liaison de SARS-CoV-2. Il est probable que les composés provoquent des changements de conformations plutôt que d’entrer en compétition avec la protéine de pointe pour se lier à ACE2. La quercétine avait l’affinité de liaison la plus élevée, formant à la fois des liaisons hydrogène fortes et faibles.
La quercétine pourrait se lier au domaine RBD de la protéine S avec une affinité de liaison élevée. (A) Interaction hydrophile-hydrophobe entre (i) la quercétine et le pic de SRAS-CoV-2 dans la poche de liaison aux protéines candidates, et (ii) la quercétine et les acides aminés relatifs. (B) Le KD de la protéine SRAS-CoV-2 Spike RBD avec une série de concentrations de quercétine a été calculé par SPR.
Ils ont également déterminé expérimentalement la liaison des trois composés à ACE2 en utilisant la résonance plasmonique de surface. Semblable à l’analyse théorique, ils ont trouvé que la quercétine avait une affinité de liaison plus élevée avec ACE2 que la puérarine. Ils ont également observé que la puérarine affectait la liaison de la protéine de pointe à ACE2 et que la quercétine perturbait presque complètement la liaison de la protéine de pointe à ACE2. L’analyse d’amarrage moléculaire a montré que la quercétine a une forte affinité de liaison avec la protéine de pointe. En utilisant l’analyse d’enrichissement des voies pour les gènes liés au COVID-19, ils ont découvert que la quercétine affectait les activités de modulation immunitaire et d’infection virale.
Comment les composés affectent le SRAS-CoV-2
Les trois composés testés ont été trouvés dans l’herbe Radix Bupleuri confirmant que les composés d’une seule plante ont des propriétés pharmacologiques synergiques. L’herbe est populaire en Chine et a été utilisée pour traiter la grippe, l’inflammation, le paludisme et l’hépatite B. C’est également l’une des 26 plantes médicinales chinoises conseillées par les praticiens de la médecine traditionnelle chinoise pour lutter contre le COVID-19.
Une image de Radix Bupleuri isolée. Chai Hu. Crédit d’image: Slawomir Zelasko / Shutterstock
L’utilisation de la puerarine est approuvée en Chine depuis des décennies et pourrait être un médicament idéal réutilisé pour ses propriétés antivirales. Bien que son affinité de liaison soit inférieure à celle de la quercétine, elle a une limite de dose sûre d’environ 0,5 gramme, de sorte qu’elle pourrait être utilisée à une dose élevée pour obtenir un effet antiviral approprié. Il a également des effets bénéfiques sur la fièvre, les maladies cardiovasculaires et le dysfonctionnement neurologique.Il peut donc également être utilisé comme adjuvant pour aider à améliorer les symptômes du COVID-19.
La quercétine a montré une affinité de liaison plus élevée à la fois à ACE2 et à la RBD de la protéine de pointe. Le double effet de liaison de la quercétine pourrait donc être synergique et fournir un puissant effet antiviral contre le SRAS-CoV-2. De plus, comme l’analyse suggérait que la quercétine pourrait affecter l’immunomodulation, et parce que des études ont montré que les patients atteints de la maladie grave du COVID-19 ont tendance à subir des tempêtes de cytokines, la quercétine pourrait aider à soulager les symptômes dans de tels cas.
