Deux découvertes récentes co-dirigées par des scientifiques de Cedars-Sinai pourraient aider à trouver de nouvelles façons de traiter les patients atteints du syndrome d’Allan-Herndon-Dudley (AHDS), un trouble du développement cérébral qui entraîne une déficience intellectuelle grave et des problèmes de mouvement.
Dans la première étude, publiée dans la revue à comité de lecture Thyroïde, Des scientifiques de Cedars-Sinai et de l’Université de Chicago ont identifié une thérapie génique qui peut potentiellement aider à prévenir ou à réduire les symptômes neurologiques dévastateurs chez les patients diagnostiqués avec le AHDS.
Il n’existe actuellement aucune thérapie efficace pour traiter les symptômes neurologiques qui surviennent à la suite de cette affection. Cependant, nous constatons que les thérapies géniques sont une nouvelle façon prometteuse de traiter les troubles neurologiques du développement, comme le AHDS. »
Clive Svendsen, PhD, auteur co-correspondant, professeur de sciences biomédicales et de médecine et directeur exécutif du Conseil des gouverneurs de l’Institut de médecine régénérative Cedars-Sinai
Le trouble, généralement diagnostiqué dans l’enfance et uniquement chez les hommes, est causé par une mutation dans un « transporteur » d’hormones thyroïdiennes connu sous le nom de MCT8, qui est chargé de transporter les hormones thyroïdiennes à travers la barrière hémato-encéphalique et dans les cellules cérébrales. Ce processus est essentiel au développement et au fonctionnement du cerveau humain. Une rupture du processus peut entraîner une déficience intellectuelle grave et des problèmes d’élocution et de mouvement. La plupart des enfants touchés ne marchent pas et ne parlent pas.
Pour contrer ce problème, les chercheurs ont testé le potentiel d’une thérapie génique virale, AAV9-MCT8, afin de déterminer si elle pouvait corriger les anomalies cérébrales chez les souris porteuses de la mutation et présentant des symptômes de la maladie. Le vecteur AAV9 agit comme un transporteur qui aide à fournir du matériel génétique, comme MCT8, dans les cellules.
« Nous pensions pouvoir récupérer le transporteur avec un vecteur AAV9 en le modifiant génétiquement afin qu’il produise la protéine MCT8 », a déclaré Svendsen, qui est également titulaire de la chaire distinguée de la Kerry and Simone Vickar Family Foundation en médecine régénérative.
Une fois le vecteur codé avec MCT8, l’équipe l’a infusé dans la circulation sanguine des nouveau-nés et des jeunes souris mâles.
« Alors que des travaux antérieurs ont montré l’expression de la protéine MCT8 dans le cerveau de souris nouveau-nées, il n’était pas certain que cela se produise également lorsqu’elle est administrée à de jeunes souris mâles, à un moment similaire à celui où la plupart des enfants sont diagnostiqués avec la maladie », a déclaré le co-correspondant. auteur Samuel Refetoff, MD, professeur de médecine Frederick H. Rawson, professeur de pédiatrie, comité de génétique et directeur du laboratoire d’endocrinologie de l’Université de Chicago.
En effet, les souris ont montré une amélioration de leur courbe d’apprentissage, suggérant que le traitement a des effets bénéfiques sur les fonctions cognitives et motrices.
« La capacité de cette approche de thérapie génique à avoir un impact sur la progression de la maladie dans ce modèle de souris est une preuve de concept importante pour déplacer cette thérapie vers l’homme », a déclaré Gad Vatine, PhD, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Svendsen qui est maintenant à Ben-Gurion. Université en Israël et également co-auteur correspondant de l’étude. « Cette étude aide à ouvrir la voie à des traitements prometteurs qui pourraient atténuer les symptômes neurologiques chez les patients atteints d’AHDS. »
La deuxième étude, également publiée dans Thyroïdeétait un projet collaboratif mené par des scientifiques de l’Institut fur Biochemie und Molekularbiologie en Allemagne.
Les enquêteurs ont précédemment découvert que le médicament phénylbutyrate de sodium pouvait aider à restaurer la fonction MCT8 chez les souris présentant un déficit en MCT8, mais ils voulaient étendre les travaux et déterminer si le médicament pouvait potentiellement fonctionner chez l’homme.
Les scientifiques de Cedars-Sinai ont déjà créé un modèle cellulaire humain d’AHDS en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), un type spécial de cellules souches qui peuvent produire n’importe quel type de cellule dans le corps à l’aide d’un échantillon de sang d’un individu. En utilisant des cellules de patients atteints de AHDS, l’équipe a pu modéliser les neurones des patients et la barrière hémato-encéphalique dans une boîte de laboratoire.
L’équipe en Allemagne a ensuite utilisé ce modèle pour tester si le médicament pouvait également corriger le MCT8 dans les cellules d’origine humaine. Les chercheurs ont découvert que le médicament était capable d’activer MCT8 et de restaurer la fonction de transport des hormones thyroïdiennes en stabilisant l’expression de MCT8 et en activant des transporteurs supplémentaires d’hormones thyroïdiennes.
« Nous avons maintenant deux percées passionnantes pour le traitement des déficiences en MCT8 qui pourraient vraiment avoir un impact sur la maladie », a déclaré Svendsen.
Les deux options appellent de futures études cliniques pour étudier ces traitements chez les patients atteints de AHDS.
