Dans une étude récente publiée dans la revue Nature examine la découverte de médicaments, les chercheurs rassemblent la littérature disponible sur les développements médicaux et industriels visant à réduire la toxicité cellulaire des ARNm et de leurs véhicules porteurs – les nanoparticules lipidiques. Ils se concentrent sur la réactogénicité de ces substances et sur les problèmes de toxicité associés au tropisme cellulaire et à la distribution tissulaire. Ils discutent des défis associés à la réduction de la toxicité de ces entités conjuguées et mettent en évidence les avantages socio-économiques et médicaux de la recherche axée sur la réduction des risques sur l’ARNm.
Étude : Stratégies pour réduire les risques de toxicité des médicaments à ARNm et des vaccins. Crédit d’image : Design_Cells/Shutterstock
Sommaire
La révolution thérapeutique de l’ARNm
L’ARN messager (ARNm) est un type d’ARN simple brin essentiel à la synthèse des protéines. Les développements récents et rapides de la recherche biomédicale ont permis aux cliniciens et aux sociétés pharmaceutiques de générer des vaccins et des médicaments à ARNr qui ordonnent à leurs cellules cibles de produire les protéines bénéfiques qui y sont codées.
Les médicaments et vaccins à ARNm offrent des avantages substantiels par rapport à leurs homologues conventionnels – 1. Délai de fabrication court, 2. Divers changements de mécanisme d’action grâce à des modifications mineures de la séquence d’ARNm. L’exemple idéal de l’effet perturbateur des agents pathogènes de l’ARNm est celui de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), où des milliards de doses de vaccin à ARNm ont réussi à stopper et même inverser la propagation d’une pandémie qui a coûté la vie à près de 7 millions de personnes et en a infecté plus de 700 millions. .
« Le développement rapide de vaccins bivalents à ARNm contre la COVID-19 pour cibler à la fois le pic ancestral Wuhan-Hu-1 et l’omicron B.1.1.529 en moins d’un an démontre le calendrier rapide des modifications apportées à la technologie de l’ARNm en clinique. Les vaccins provoquent des réponses en anticorps neutralisants supérieures contre l’omicron par rapport au vaccin original, qui ciblait uniquement la souche ancestrale.
La pandémie de COVID-19 constitue l’exemple idéal d’un autre fait : comme l’interprète en anglais la célèbre citation de Socrate : « Notre besoin sera le véritable créateur », la survie était la nécessité qui a conduit au développement rapide de l’invention du vaccin à ARNm. En réalité, la technologie reste nouvelle et suscite de réelles inquiétudes quant à sa sécurité clinique. Alors que les vaccins à ARNm sont de plus en plus utilisés dans des applications médicales au-delà de la vaccination, le défi crucial consiste à accéder et à atténuer les toxicités potentielles associées à cette technologie.
À propos de l’examen
La présente revue rassemble les pathogénicités et les toxicités identifiées lors du développement de médicaments et de vaccins à ARNm. Il explore l’association entre les composants de l’ARNm et les résultats observés susmentionnés. Enfin, les défis liés à l’atténuation de la toxicité sont explorés et des solutions de nouvelle génération, sous-développées, à ces problèmes sont présentées.
Immunogénicité de l’ARNm et sa solution
Deux étapes scientifiques ont joué un rôle déterminant dans le développement réussi des thérapies à base d’ARNm actuelles : 1. la suppression de l’immunogénicité de l’ARNm de transcription in vitro (IVT), et 2. la découverte de nanoparticules lipidiques, le véhicule idéal de l’ARNm pour la délivrance dans la cellule hôte.
En raison de son potentiel à former des structures double brin (par exemple, une boucle en épingle à cheveux), il a été démontré que l’ARNm simple brin induisait le même effet d’activation du facteur nucléaire κB (NF-κB) que l’ARN double brin (ARNdb). Il a été constaté que cela augmente la circulation des molécules induisant des tumeurs et des inflammations. Heureusement, une solution a été présentée sous la forme de travaux fondateurs qui ont prouvé que la méthylation des nucléosides, ainsi que l’incorporation de pseudouridine, masquent efficacement l’ARNsb IVT de la régulation immunitaire de l’hôte, éliminant ainsi les résultats de toxicité. Le secteur industriel a adopté cette approche, la purification des ARNdb et les modifications des nucléotides étant la norme.
« De nouvelles techniques d’ingénierie de l’ARN in vitro, telles que l’ARNm circulaire, ont récemment été proposées pour améliorer la demi-vie intracellulaire relativement courte de l’ARNm linéaire. »
Deux des plus grands défis en matière de biodisponibilité de l’ARNm étaient ceux de la taille (longue) et de la charge (négative) de l’ARNm, qui ralentissaient considérablement leur percolation à travers les cellules hôtes, et sa dégradation rapide par les ribonucléases intracellulaires (RNases) présentes dans le sang et les tissus de l’hôte. Ces deux défis ont été surmontés en encapsulant l’ARNm dans des nanoparticules lipidiques, ces dernières étant devenues le véhicule des premières.
« L’ARNm formulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP-ARNm) est protégé de la biodégradation et présente une demi-vie améliorée, une absorption cellulaire et une traduction protéique accrues par rapport à l’administration d’ARNm nu. »
La synthèse LNP-ARNm implique l’utilisation d’un mélange complexe de lipides (aminés) ionisables, liés au polyéthylène glycol (PEGylé), d’un lipide auxiliaire et de cholestérol. Malheureusement, bien que leurs contributions individuelles soient bien documentées, les concentrations relatives et les impacts de ces concoctions lipidiques sur la biodisponibilité et la toxicité de l’intervention à base d’ARNm étaient, jusqu’à récemment, mal compris. La nécessité présentée par la pandémie de COVID-19 a résolu ce problème, avec des recherches intensives axées sur le développement cliniquement sûr de vaccins à ARNm menées en quelques mois.
L’administration d’ARNm peut-elle être optimisée ?
Avec le déploiement d’interventions à base d’ARNm au-delà des vaccinations, la recherche étudie les effets des voies d’administration spécifiques à l’application sur la toxicité des thérapies à base d’ARNm. Des études ont révélé que les changements de taille et de composition lipidique spécifiques à l’application peuvent modifier considérablement le tropisme des organes de la thérapie par ARNm et d’autres profils biopharmaceutiques. Jusqu’à présent, la plupart des recherches sur l’ARNm ont utilisé l’administration intramusculaire et intratumorale en raison de leurs améliorations d’efficacité observées par rapport aux voies d’administration sous-cutanées conventionnelles.
L’administration intradermique et sous-cutanée reste la technique de choix pour l’administration des vaccins (comme dans le cas de la plupart des vaccins commerciaux contre la COVID-19) et pour certains traitements contre le cancer. En revanche, l’administration intraveineuse présente un mauvais choix d’administration d’ARNm et d’ARNm LNP – l’administration intraveineuse est suivie d’une concentration de produits d’ARNm dans le foie et la rate plutôt que dans le tissu cible. Même lorsque le foie ou la rate est la cible prévue, l’administration intraveineuse présente un système d’administration inefficace en raison de la demi-vie de l’ARNm du LNP dans le sang. La voie d’administration orale partage cette dernière préoccupation, le pH acide de la phase de digestion gastrique perturbant la barrière LNP, provoquant une libération prématurée d’ARNm.
Toxicité
Malgré les progrès récents impressionnants dans le domaine, la plupart des essais précliniques sur l’ARNm ne dépassent jamais la phase I ou II, l’efficacité et la toxicité inférieures aux attentes étant les raisons les plus citées. Des recherches récentes sur la pathogénicité du foie et de la rate associées à l’ARNm révèlent que la toxicité peut résulter de l’administration intraveineuse et intramusculaire d’ARNm de LNP. Les réactions auto-immunes aux produits à base d’ARNm constituent une autre préoccupation, mais les modifications nucléotidiques ont largement éliminé ce problème.
Conclusions
Dans la présente revue, 269 publications, revues et méta-analyses récentes sur la toxicité induite par l’ARNm ont été résumées pour révéler les défis posés par les thérapies à ARNm et les progrès technologiques qui permettent à ces nouvelles interventions de rester sûres et réussies. Après presque une décennie de stagnation, le développement rapide, la mobilisation et le succès observable de l’intervention à base d’ARNm pendant la pandémie de COVID-19 ont mis en évidence ses avantages par rapport aux vaccins et médicaments conventionnels. Les progrès futurs dans les systèmes d’administration de LNP et les optimisations des compositions lipidiques et des voies d’administration pourraient faire de la thérapie par ARNm une intervention clinique critique à l’avenir.
