Les mutations somatiques dans les cellules saines favorisent le développement du cancer et ont été supposées contribuer au vieillissement. L’hypothèse d’une décennie sur les taux de mutation somatique établit une corrélation entre le risque de cancer et la masse corporelle. Une autre théorie cite le rôle de ces mutations dans le vieillissement.
Jusqu’à récemment, il était difficile d’étudier les mutations somatiques dans les tissus normaux car il est difficile de détecter les mutations dans des cellules individuelles ou de petits clones. Mais, fait intéressant, les progrès technologiques récents ont permis l’étude des tissus normaux pour les mutations somatiques.
Dans les tissus sains, le schéma et les taux de ces mutations restent largement inconnus, sauf pour les humains.
Étude : Échelle des taux de mutation somatique avec la durée de vie des mammifères. Crédit d’image : Konstantin Faraktinov/Shutterstock
L’étude
Une étude récente publiée dans la revue Nature visait à élucider, par une analyse comparative, la diversité de la mutagenèse à travers différentes espèces, et l’hypothèse établie de longue date concernant l’évolution des taux de mutation somatique, ainsi que leur rôle dans le cancer et le vieillissement.
Pour étudier le paysage de la mutation somatique chez 16 espèces de mammifères, le séquençage du génome entier a été réalisé sur 208 cryptes intestinales de 56 êtres vivants multicellulaires – appartenant à différentes espèces avec de grandes variations dans la durée de vie et les dimensions anatomiques. Ces espèces étaient notamment les humains, les singes colobes noirs et blancs, les furets, les souris, les chats, les chiens, les rats-taupes nus, les rats, les lémuriens à queue annelée, les marsouins communs, les lapins, les vaches, les chevaux, les girafes, les lions et les tigres. .
Résultats
Les résultats du séquençage du génome entier des cryptes colorectales ont montré des similitudes significatives dans le spectre mutationnel de ces organismes, malgré des différences dans leur régime alimentaire et leurs histoires de vie. De plus, l’analyse a suggéré que les trois signatures dominant la mutagenèse somatique chez l’homme, à savoir SBS1, SBSB et SBSC, étaient également dominantes chez d’autres mammifères mais avec une contribution variable.
Sur cette base, on pourrait affirmer que la mutagenèse somatique chez différentes espèces de mammifères est dominée par un ensemble de processus mutationnels préservés.
Distributions de la fraction d’allèle variant (VAF) pour les substitutions somatiques dans chaque crypte pour chaque espèce. Chaque distribution fait référence aux variantes dans une seule crypte séquencée.
La découverte la plus importante de cette étude était l’échelle inverse ou les taux de mutation somatique et de durée de vie – une prédiction bien établie de la théorie du vieillissement passant par mutation somatique.
Les modèles mécanistes et évolutifs du vieillissement prédisent que son processus dépend de plusieurs facteurs. Il indique que diverses formes de dommages moléculaires et cellulaires contribuent au vieillissement de l’organisme en raison de ses contraintes évolutives à la sélection, qui agissent à nouveau sur le rythme du vieillissement. Cette découverte a été étayée par des études qui ont rapporté une réparation plus efficace de l’ADN chez les espèces ayant une durée de vie plus longue.
De plus, les mutations somatiques affectent le vieillissement de diverses manières. Cette étude met en avant la possibilité que des mutations somatiques puissent contribuer au vieillissement par des expansions clonales des cellules fonctionnellement altérées dans les tissus humains, par exemple – l’association possible de mutations dans les maladies du foie et la résistance à l’insuline.
Ce phénomène peut être davantage compris par une compréhension approfondie des mutations somatiques et des expansions clonales dans les maladies et les phénotypes liés à l’âge. Des corrélations inverses similaires avec différentes formes de dommages moléculaires et de durées de vie liés au vieillissement sont attendues et déjà rapportées, telles que le raccourcissement des télomères et le renouvellement des protéines.
Il existe un besoin de considérer d’autres corrélations inverses non occasionnelles entre la durée de vie et les mutations somatiques. Une telle interprétation est la mise à l’échelle possible des taux de division cellulaire avec la durée de vie et expliquant les taux observés de mutation somatique. Cependant, les estimations de taux de division cellulaire disponibles rejettent cette hypothèse. Une autre explication pourrait être le fait que le taux de division cellulaire chez l’homme n’est pas un facteur préjudiciable aux taux de mutation somatique.
Une autre cause possible de la corrélation inverse observée pourrait être que la sélection réduit les taux de mutation germinale chez les espèces dont la durée de reproduction est relativement plus longue. La pression sélective sur les mutations germinales pourrait avoir une certaine influence sur les taux de mutation somatique. Pourtant, il est peu probable que les taux de mutation germinale déterminent fermement les taux de mutation somatique puisque, chez l’homme, les taux de mutation somatique sont 10 à 20 fois plus élevés que les taux de mutation germinale et présentent une variabilité dans différents types de cellules.
Conclusion
Par conséquent, on peut conclure que les taux de mutation somatique ont eux-mêmes été limités par un processus évolutif, peut-être en raison de la sélection de multiples voies de réparation de l’ADN.
Dans l’ensemble, cette étude donne un compte rendu détaillé des processus de mutation et met en contraste les caractéristiques communes et variables chez les mammifères. D’autres recherches contribueront à élargir nos connaissances sur les mutations somatiques et leur influence sur la maladie, le vieillissement et l’évolution.
