Dans une étude récente publiée dans la revue Naturedes chercheurs étudient si le blocage persistant du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) et le déclenchement de type rafale par les neurones latéraux de l’habenula (LHb) peuvent constituer une base pour les effets antidépresseurs à long terme d’un agoniste du NMDAR, la kétamine.
Étude: Effet antidépresseur soutenu de la kétamine grâce au piégeage du NMDAR dans la LHb. Crédit d’image : Pavlova Yuliia/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La kétamine a transformé le traitement de la dépression en raison de ses effets antidépresseurs rapides, puissants et prolongés. Malgré une demi-vie de 13 minutes chez la souris, son activité antidépressive peut se poursuivre pendant au moins 24 heures.
Ceci a une signification thérapeutique importante, car la kétamine inhibe l’activité d’éclatement dépendante du NMDAR dans la LHb, qui est une caractéristique de l’activité neuronale dans plusieurs modèles animaux de dépression. Cependant, les mécanismes à l’origine des effets antidépresseurs à long terme de la kétamine sont mal connus. De plus, ses effets à long terme ne constituent pas seulement une préoccupation biologique fondamentale mais ont également des conséquences thérapeutiques importantes.
À propos de l’étude
L’évolution de l’antidépresseur d’une injection systémique de kétamine a été examinée parmi des modèles murins de dépression liés au stress chronique de contention (CRS). Les souris ont reçu 10 mg/kg de kétamine par voie intrapéritonéale après deux semaines de stress de contention. Les concentrations de kétamine dans le cerveau et le plasma ont été évaluées par analyse par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) et les comportements de type dépressif ont été évalués.
Les chercheurs ont étudié si les tirs en rafale dans la LHb pouvaient expliquer les effets à long terme de la kétamine. L’activité neuronale spontanée au repos dans des tranches cérébrales coronales LHb obtenues à partir de souris CRS a été mesurée une heure, 24 heures ou trois jours après le traitement intrapéritonéal à la kétamine. L’équipe a ensuite étudié si une seule injection de kétamine pouvait provoquer une inhibition à long terme de l’éclatement de la LHb. in vivo.
Des courants post-synaptiques excitateurs médiés par AMPAR et NMDAR (AMPAR-eEPSC et NMDAR-eEPSC, respectivement) ont été identifiés dans des tranches de cerveau LHb en fonction de leurs caractéristiques temporelles et leurs courbes d’entrée-sortie ont été étudiées. Des NMDAR-eEPSC purs ont été isolés de la LHb d’animaux CRS en utilisant le bloqueur GABAAR, la picrotoxine et le bloqueur AMPAR, NBQX, pour valider les effets bloquants NMDAR soutenus de la kétamine.
Les façons dont la kétamine continuerait à inhiber les NMDAR après son élimination du cerveau ont été étudiées. Les réponses NMDAR-eEPSC dans les tranches de cerveau de LHb ont été constamment mesurées lors de l’élimination de la kétamine ou de la mémantine, un inhibiteur NMDAR bloquant les pores avec une affinité similaire mais un taux d’arrêt plus rapide que la kétamine.
La principale voie d’entrée de LHb, l’hypothalamus latéral (LH), a été activée pour générer des tirs en rafale de LHb et ouvrir des NMDAR. in vivo. La capacité de la technique 40 Hertz à produire une aversion au lieu en temps réel (RTPA) chez les animaux soumis à l’expérience comportementale a été examinée. La voie LH-LHb a maximisé le blocage de la kétamine en ouvrant davantage de NMDAR lorsque les niveaux ambiants de kétamine étaient élevés.
Résultats de l’étude
Une injection systémique de kétamine a supprimé les tirs en rafale dans l’habenula latérale en bloquant les récepteurs NMDAR pendant environ 24 heures. Cette inhibition durable du NMDAR était liée au piégeage des récepteurs NMDA basé sur l’utilisation par la kétamine et à l’activité neuronale contrôlant le taux de dépiégeage. Les chercheurs ont tiré parti de l’équilibre dynamique d’interaction entre les récepteurs kétamine et NMDA en stimulant la LHb et en ouvrant les récepteurs NMDA au niveau local à diverses concentrations de kétamine dans le plasma.
Le FST, mais pas le SPT, a montré une tendance antidépressive trois jours après l’administration de kétamine. Les effets antidépresseurs n’étaient plus significatifs sept jours après l’injection.
Les neurones LHb intrinsèquement actifs ont été classés comme étant immobiles, toniques ou éclatés. Les animaux CRS avaient un pourcentage considérablement plus élevé de neurones qui se déclenchaient en rafale que les souris naïves. La proportion de cellules neuronales en rafale dans les tranches de cerveau préparées une heure après l’administration de kétamine a diminué de 40 % parmi les groupes traités avec une solution saline à 13 % parmi les groupes traités à la kétamine.
La proportion de neurones déclenchés en rafale est restée beaucoup plus faible 24 heures après l’administration de kétamine, à 44 % et 24 % pour les groupes traités avec une solution saline et de la kétamine, respectivement. L’inhibition de l’activité d’éclatement de la LHb n’était pas significative trois jours après l’administration de kétamine.
Données des deux in vitro et in vivo des enregistrements ont montré qu’une seule injection systémique de kétamine chez des animaux dépressifs provoquait une suppression prolongée de l’activité d’éclatement de LHb sur une durée qui suivait ses effets comportementaux. De même, les NMDAR-eEPSC séparés pharmacologiquement ont démontré une inhibition considérable 24 heures après l’administration intrapéritonéale de kétamine.
La liaison de la kétamine était influencée par les concentrations de drogue dans l’environnement. Dans les cas de concentration ambiante inférieure de kétamine par rapport à la constante de dissociation (Kd), la liaison a diminué, alors que dans les situations où elle était supérieure à Kd, la liaison a augmenté. In vivol’activité de la voie LH-LHb à un niveau ambiant élevé de kétamine a prolongé ses effets sur la suppression des NMDAR de la LHb et a réduit les comportements de type dépression.
Conclusions
L’action antidépressive à long terme de la kétamine est probablement due au blocage persistant des récepteurs NMDA dans la LHb, qui peut être médié par la plasticité neuronale et d’autres processus secondaires. La kétamine pourrait bloquer les canaux NMDAR pendant environ 24 heures après une dose unique, ce qui est plus long que la durée de dissociation observée. De plus, l’administration locale de kétamine dans la LHb a généré des effets antidépresseurs plus durables que l’administration systémique.
