Dans une étude récente publiée dans Rapports scientifiquesles chercheurs ont effectué une analyse bioinformatique structurelle pour évaluer l’énergie de liaison du domaine de liaison aux récepteurs de protéines (RBD) du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron variants of concern (VOC) spike (S) à l’angiotensine humaine convertissant le récepteur de l’enzyme 2 (hACE2) par rapport aux autres COV.
Sommaire
Arrière plan
L’émergence continue de nouveaux COV du SRAS-CoV-2 a accru les problèmes de santé mondiaux et justifie l’expansion du paysage thérapeutique de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sur la base d’une analyse structurelle des caractéristiques évolutives des COV du SRAS-CoV-2. Dans une étude précédente, les auteurs avaient signalé une augmentation de la liaison hACE2 par la variante Iota (B.1.526) sous surveillance (VUM) qui contenait une mutation S477N/G dans son S RBD.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont élargi leur analyse précédente en évaluant l’impact des mutations dans Omicron S RBD (qui contient également la mutation S477N) sur l’affinité de liaison pour hACE2.
Des analyses structurelles basées sur la bioinformatique ont été effectuées, y compris une évaluation qualitative de l’hydrophobie et de l’électrostatique des COV et avec des simulations de dynamique moléculaire (DM) pour développer une méthode de fonction de notation empirique (ESF) précise similaire à la méthode LIE (énergie d’interaction linéaire) pour évaluer la liaison énergies des COV du SRAS-CoV-2.
Pour analyser les structures COV de manière exhaustive, une approche en trois étapes (étapes initiale, ultérieure et finale) a été utilisée. Au stade initial, les génomes du SRAS-CoV-2 obtenus à partir de la base de données GISAID (initiative mondiale sur le partage de toutes les données sur la grippe) et les séquences fournies par les laboratoires ont été analysés.
Parmi les séquences du génome du SARS-CoV-2 (n = 5 799 116) et les séquences S du SARS-CoV-2 (n = 5 649 261) disponibles dans la base de données GISAID, 5 173 253 séquences S RBD ont été extraites pour l’analyse au 6 décembre 2021. Mutations ou amino des substitutions d’acide (aa) dans SARS-CoV-2 S RBD avec une pertinence clinique pour les énergies de liaison ont été identifiées.
Dans la phase suivante, l’équipe a recherché des séquences avec ≥ 1 mutation non étudiées auparavant. Si une telle séquence était identifiée, la séquence était soumise à des analyses de modélisation structurelle basées sur la technologie Catalophore Halo, dont les résultats ont été utilisés pour estimer les impacts potentiels de telles mutations sur le développement de médicaments anti-SARS-CoV-2.
Dans l’étape finale, VOC RBD Halos ont été comparés à la souche ancestrale/type sauvage (WT) Halo. S’il y avait des changements considérables dans les comparaisons Halo, la nouvelle variante a été exposée à des analyses de modélisation MD basées sur l’ESF pour estimer les changements correspondants dans les affinités de liaison pour hACE2.
résultats et discussion
Parmi les séquences génomiques du SRAS-CoV-2, 7 700 325 mutations ont été identifiées, soit 0,7 % de tous les résidus d’acides aminés. Par rapport aux résultats de l’étude d’août 2020, dans lesquels 185 substitutions d’acides aminés ont été identifiées parmi 73 042 séquences S RBD, le nombre de mutations observé dans la présente étude était 588 fois plus élevé, ce qui indique l’évolution du SRAS-CoV-2.
En particulier, un nombre significativement plus élevé de mutations (n = 7 451 124) ont été identifiées dans le RBM (motif de liaison au récepteur) au sein du S RBD, correspondant à 2 % des résidus. Le nombre de mutations RBM était 1547 fois supérieur à celui observé en août 2020 (n = 73 042).
Sur le nombre total de séquences RBM et RBD identifiées (n = 5 173 253 séquences), 85 % contenaient ≥ 1 mutation. Dans la structure Omicron VOC, 15 mutations ont été identifiées dans le S RBD, dont dix mutations se sont produites dans RBM, un nombre de mutations ≥ 3 fois plus élevé que les VOC précédents dans la région. En outre, six mutations Omicron S RBD (N440K, K417N, T478K, S477N, N501Y et E484A) se sont produites simultanément dans d’autres COV du SRAS-CoV-2, dont les mutations S477N, N440K, N501Y et T478K ont été signalées comme potentiellement améliorer les affinités de liaison SARS-CoV-2 S pour hACE2.
En outre, sur les neuf mutations Omicron S RBD restantes (S371L, G339D, S375F, S373P, G496S, G446S, Q498R, Q493R et Y505H), les impacts potentiels des mutations Q493R, Q498R et G339D sur l’amélioration de l’affinité de liaison pour hACE2 ont été rapporté dans les précédents in vitro ou en silicone études. Il convient de noter que les analyses du nuage de points de différence Halo ont montré la plus grande influence sur le site de liaison S RBD-hACE2 pour Omicron par rapport aux COV précédents.
Les analyses ESF ont montré que l’affinité de liaison d’Omicron pour hACE2 était 7,7 fois supérieure à celle du SARS-CoV-2 WT et la plus grande parmi tous les COV à l’exception de l’Alpha VOC. Le profil structurel d’Omicron était lié à une combinaison du Beta VOC et du Delta VOC avec plus d’altérations au niveau du site de mutation N440K et des mutations telles que S371L, G339D, S375F, S373P, N440K, K417N, S477N, G446S, E484A, G496S, Q498R, Q493R, Y505H et N501Y n’étaient présents que dans le COV d’Omicron.
À l’interface de la liaison Omicron S RBD-hACE2, le remplacement de la glutamine par l’arginine a été observé en position 493, produisant une liaison hydrogène nouvelle et robuste pour l’acide aminé E35 de hACE2. L’affinité de liaison plus faible d’Omicron (et une évasion immunitaire plus élevée) qu’Alpha peut être due à la présence de la mutation K417N dans Omicron qui perturbe les ponts salins vers D30 du récepteur hACE2. Au contraire, le N501Y (un résidu important pour la liaison hACE2) a localement augmenté l’hydrophobicité dans Omicron (et dans les Alpha VOC, Beta VOC et Gamma VOC).
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré une affinité de liaison au récepteur hACE2 plus élevée pour Omicron S RBD par rapport à la souche SARS-CoV-2 WT et ont souligné l’importance d’analyses évolutives continues et d’évaluations structurelles pour développer des vaccins SARS-CoV-2 mis à jour.
