Les chercheurs ont découvert que les traumatismes crâniens augmentent le dysfonctionnement synaptique et les déficiences cognitives liées au développement de la maladie d'Alzheimer.
Une étude récente dans Acta neuropathologique ont étudié la relation entre la protéine tau et l'athanogène 3 (BAG3) associé à BCL2 et son rôle possible dans la pathologie des lésions cérébrales traumatiques (TCC).
Sommaire
Arrière-plan
Les traumatismes crâniens sont l'une des principales causes de mortalité et d'invalidité aux États-Unis. De plus en plus de preuves suggèrent que les traumatismes crâniens à un âge précoce ou moyen augmentent le risque de contracter la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence associée (ADRD). Cependant, les voies biologiques à l'origine de la maladie de type Alzheimer et des déficiences cognitives provoquées par un TBI sont inconnues.
Des recherches antérieures ont montré que BAG3 module la clairance de la protéine tau. BAG3 améliore l'autophagie, ce qui réduit vraisemblablement l'agrégation des protéines. Le déficit neuronal en BAG3 exacerbe l’accumulation de protéines tau pathogènes, tandis que la surexpression réduit la formation de tau.
Dans la maladie d'Alzheimer, les niveaux de BAG3 diminuent dans les neurones excitateurs tandis qu'ils augmentent dans les astrocytes. BAG3 dans les astrocytes protège contre l’alpha-synucléine et les troubles liés à la tau. Ainsi, BAG3 régule la sensibilité cellulaire à la pathologie liée à la protéine Tau dans la maladie d'Alzheimer.
À propos de l'étude
La présente étude a exploré l'implication de BAG3 dans la pathologie liée au TBI, notamment la phosphorylation de la protéine tau, le dysfonctionnement synaptique, la perte de mémoire et la gliose.
Les chercheurs ont utilisé des souris tau knockin (hTKI) de type sauvage et humanisées pour des expérimentations animales. Pour corroborer les profils pathologiques des TBI trouvés dans des modèles animaux, ils ont étudié les profils pathologiques des cerveaux post-mortem d'humains ayant ou non des antécédents de TBI. Ils ont obtenu du tissu cérébral humain auprès de la banque de cerveaux du Banner Health Institute.
Les cas témoins avaient les scores les plus bas du National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA). Les sujets TBI sans diagnostic confirmé de MA présentaient des niveaux de NIA-AA allant de moyen à élevé. Les patients avec un diagnostic confirmé de MA avec ou sans TBI présentaient des scores NIA-AA élevés. Les scientifiques ont choisi le lobe pariétal inférieur (IPL) du cerveau humain pour enquête car c'est l'une des zones les plus touchées par le TBI.
Les protéines isolées du cerveau de souris et humain ont subi une analyse par immunofluorescence (IF). Étant donné que les coupes humaines fraîchement congelées contiennent de la lipofuscine, un matériau autofluorescent qui peut fausser les résultats de l'IF, les chercheurs ont supprimé l'autofluorescence à l'aide de réseaux de diodes électroluminescentes (DEL). Les tests Western blot (WB) ont évalué les fractions protéiques produites par électrophorèse.
Les chercheurs ont utilisé des cellules de rein embryonnaire humain 293 (HEK293) pour examiner l’intégrité synaptique après un TBI et une autophagie. Puisque la perturbation synaptique est liée à des problèmes cognitifs, ils ont mesuré la fonction cognitive. Ils ont provoqué un TBI en utilisant un impact cortical contrôlé (CCI). Ils ont mené des évaluations comportementales telles que le labyrinthe en Y, le test en champ ouvert et le labyrinthe aquatique Morris. Le test du labyrinthe en Y a évalué la mémoire de travail spatiale. Le test en champ ouvert a mesuré les changements d’activité exploratoire et locomotrice.
L'examen Morris Water Maze évaluait l'apprentissage spatial et la mémoire. En outre, les chercheurs ont étudié si l'augmentation des niveaux de BAG3 dans les neurones pouvait réduire la pathologie induite par le TBI et prévenir le dysfonctionnement synaptique chez les souris hTKI. Ils ont surexprimé BAG3 dans les neurones de l’hippocampe à l’aide d’injections unilatérales stéréotaxiques.
Résultats
Le TBI provoqué par l'impact cortical a réduit l'expression de BAG3 dans les oligodendrocytes (OLG) et les neurones excitateurs, entraînant une accumulation de tau. Chez les animaux de type sauvage et hTKI, la perturbation de l'homéostasie de BAG3 a provoqué un dysfonctionnement synaptique, une gliose et des troubles cognitifs. La coloration à la densité post-synaptique réduite de la protéine 95 (PSD95) a montré un dysfonctionnement postsynaptique. Les souris ont obtenu de mauvais résultats au test du labyrinthe en Y et ont montré des performances modifiées lors du test en champ ouvert après TBI, alignées sur les résultats synaptiques.
L'inactivation de BAG3 a considérablement réduit le flux autophagique, mais sa surexpression l'a considérablement augmenté dans le in vitro paramètres. La surexpression de BAG3 dans les cellules de l'hippocampe a réduit les pathologies de type MA et les troubles cognitifs causés par un traumatisme crânien chez les souris hTKI en stimulant la voie autophagie-lysosome (ALP).
Les niveaux de BAG3 ont augmenté dans les astrocytes exprimant la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP). Les résultats suggèrent que les astrocytes pourraient réguler positivement BAG3 en tant que stratégie compensatoire pour se défendre contre l'accumulation de tau ou aider à éliminer les agrégats de tau.
Le nombre d’astrocytes positifs pour GFAP et de microglies positives pour la molécule d’adaptateur de liaison au calcium ionisée 1 (IBA1) a augmenté à mesure que la pathologie PHF1+ tau progressait. Les données suggèrent que les astrocytes et les microglies augmentent dans les zones atteintes de la maladie tau.
Les corrélations inverses entre l'expression de BAG3 et PHF1 montrent que les cellules avec une accumulation de tau phosphorylée avaient des niveaux de BAG3 beaucoup plus faibles que les cellules sans. Ainsi, la perte de BAG3 pourrait conduire à une accumulation de protéine tau dans les oligodendrocytes après un TBI ou une MA.
La surexpression de BAG3 neuronal peut réduire le fardeau de l’accumulation de tau et atténuer les problèmes de mémoire suite à un TBI. La surexpression de BAG3 a également amélioré l’efficacité de l’ALP in vivo. Cependant, la surexpression neuronale de BAG3 ne peut à elle seule diminuer la gliose observée après un traumatisme crânien. L'équipe a découvert des altérations identiques dans les cas humains de TBI et des résultats exagérés dans les cas humains de MA avec TBI.
Conclusion
L'étude a révélé que le TBI affecte l'expression de BAG3 dans les neurones, les oligodendrocytes et les astrocytes, rendant les cellules moins ou plus sensibles à l'accumulation de tau après un TBI. BAG3 inhibe la phosphorylation de la protéine Tau, la perturbation synaptique et les déficiences cognitives causées par le TBI en modulant la voie ALP.
Les résultats indiquent que le ciblage de BAG3 neuronal pourrait constituer une stratégie thérapeutique visant à prévenir ou à réduire les changements cognitifs et pathologiques de type MA provoqués par un TBI.
