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La pandémie COVID-19 en cours s'est propagée rapidement, causant près d'un million de décès sur près de 33 millions d'infections signalées. Les scientifiques sont désireux d'identifier les facteurs de risque d'une mortalité accrue dans cette condition. Une étude récente menée par des chercheurs de l'Université de Miami, de Miami VA Healthcare System et d'Express Gene et publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en septembre 2020, rend compte de la signification pronostique des anticorps anti-N Immunoglobuline G (IgG) contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Le virus SARS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin appartenant à la famille des Betacoronavirus. Il a quatre protéines structurelles clés dont la protéine de nucléocapside ou protéine N est une. La réponse immunitaire de l'hôte implique l'immunoglobuline G (IgG) développée contre les diverses protéines structurales. On pense que la protéine anti-pic IgG est principalement responsable de la neutralisation de l'immunité et est donc au centre de nombreux essais de vaccins contre le COVID-19.
Sommaire
Quel rôle joue la protéine N?
La protéine N est actuellement connue pour être nécessaire pour la structure et la fonction de l'ARN viral, étant impliquée dans la transcription de l'ARN viral ainsi que pour l'assemblage de particules virales, en plus de sa fonction de chaperon d'ARN. Il comprend trois régions, une séquence répétée qui détermine la longueur de ses acides aminés, un motif de sumoylation et un résidu sérine déterminant la phosphorylation dépendant de la kinase.
Anticorps neutralisant vs non neutralisant
La plupart des anticorps neutralisants connus pour inhiber l'infection par le SRAS-CoV-2 bloquent la liaison de la protéine de pointe virale avec le récepteur ACE2 sur la cellule hôte. Il existe cependant d'autres modes d'action des anticorps, dont certains sont délétères, comme le célèbre phénomène de renforcement dépendant des anticorps (ADE).
L'EAD se produit lorsqu'un anticorps non neutralisant attaché à des cellules immunitaires appelées macrophages et cellules T cytotoxiques intervient dans la liaison du virus à ces cellules hôtes. En conséquence, ces cellules sont détruites, affaiblissant la réponse immunitaire au lieu de la renforcer. Le résultat est une augmentation des quantités de virus dans le corps et la circulation sanguine.
Une autre voie nocive d'action des anticorps sur la cellule hôte implique la liaison d'anticorps non neutralisants au virus, de sorte que les cellules immunitaires sont activées mais sans destruction virale. Cela conduit à la libération en cascade de quantités excessives de cytokines pro-inflammatoires ainsi qu'au blocage des produits chimiques anti-inflammatoires, conduisant ainsi à un déséquilibre immunologique destructeur appelé tempête de cytokines.
De tels processus peuvent être à l'œuvre dans COVID-19 en raison d'infections par des souches de coronavirus à réaction croisée dans le passé. En fait, la protéine N du SRAS-CoV-2 présente un degré élevé d'homologie avec d'autres coronavirus virulents. Cela concorde avec le concept d'un niveau élevé d'anticorps non neutralisants à réaction croisée présents au début de la maladie, conduisant à une EAD et précipitant une «tempête de cytokines» ainsi que des niveaux plus élevés d'infection.
Les IgG anti-SRAS-CoV-2-N sont-elles liées aux ADE?
L'étude actuelle a cherché à explorer la possibilité que les IgG anti-N agissent de cette manière, conduisant à un EAD et à une augmentation de la virémie dans COVID-19. Cela devrait alors être lié à des chances plus élevées d'admission aux USI, à une durée plus longue d'hospitalisation et de séjour en USI, et à un taux de mortalité plus élevé dû à cette maladie.
Les chercheurs ont mené une étude prospective sur des patients confirmés porteurs de COVID-19 par réaction en chaîne transcriptase-polymérase inverse (RT PCR). Ils visaient à identifier les facteurs de risque de pire issue chez ces patients ainsi que le lien entre le titre sérique d'IgG anti-N et les résultats cliniques, ainsi qu'avec la virémie.
L'étude a inclus environ 250 patients. L'âge moyen était de 63 ans. Environ un tiers ont été admis à l'USI. Un peu plus d'un quart est mort à l'hôpital.
Les chercheurs ont calculé un indice de comorbidité de Charlson (CCI) à partir des maladies chroniques et de l'âge de chaque patient. Ils ont également examiné de nombreux autres paramètres, y compris les caractéristiques cliniques et les résultats de laboratoire.
Après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion, ils ont constaté que les chances d'admission aux soins intensifs étaient plus élevées en cas d'essoufflement. Les patients diabétiques ont également plus de deux fois les chances d'admission aux soins intensifs. L'admission aux soins intensifs était associée à une probabilité presque huit fois plus élevée de mourir à l'hôpital. Un CCI plus élevé et des titres d'IL6 élevés étaient indépendamment associés à ce résultat.
Analyse des IgG sériques
Des tests sérologiques d'anticorps anti-N ont été réalisés sur une centaine de ces patients, presque également hommes et femmes. Ils ont également mesuré le rapport simple / seuil (S / Co) pour tous les échantillons. Ils ont montré la présence d'IgG anti-N dans 55% des cas à l'admission.
Les IgG anti-protéines N étaient positives chez 55 patients (55%) au moment de l'admission. Une analyse plus approfondie a montré que par rapport à la race, au CCI, au nombre de lymphocytes et au rapport S / Co, seul ce dernier était associé à l'admission en USI. Là encore, seuls les ratios S / Co supérieurs à 1,5 étaient associés à une hospitalisation de plus de 16 jours.
Analyse RT PCR
Les chercheurs ont également découvert que des titres IgG négatifs, faibles et élevés étaient associés à la présence de séquences nucléotidiques de la protéine N, de la protéine S et de l'ORF 1ab, respectivement.
Facteurs de risque d'admission aux soins intensifs
L'étude indique donc que les hommes d'âge avancé avec un CCI plus élevé qui ont développé le COVID-19 étaient plus susceptibles d'être hospitalisés. Le seul prédicteur indépendant de l'admission en USI était la dyspnée. Encore une fois, la mortalité à l'hôpital était liée à la fois à des titres de CCI plus élevés et d'IL-6 plus élevés.
Association avec Anti-N IgG
Les patients atteints de COVID-19 qui présentent un essoufflement dû à une hypoxémie ont une probabilité plus élevée de titres élevés d'IgG anti-N, qui sont également liés à un risque d'admission en USI plus élevé et à un séjour hospitalier prolongé. Cependant, la virémie n'a pas été trouvée chez les patients hospitalisés COVID-19, ce qui suggère que le virus est retenu dans le système lymphatique.
Les chercheurs disent que cette étude est «le premier à signaler une association d'une concentration élevée d'IgG contre la protéine N avec un mauvais résultat dans COVID19. » Des études antérieures ont montré que les IgG totales sont à des niveaux détectables même dans la première semaine de la maladie. Cependant, le présent article rapporte un triple risque d'admission aux soins intensifs lorsque le patient a des titres élevés d'IgG anti-N.
Mécanismes de l'activité des IgG anti-N délétères
On sait que les IgG anti-S ne provoquent pas d'EAD, ce qui fait à la fois de la vaccination et de l'immunité passive visant à obtenir cet anticorps un exercice valable et sûr. D'autre part, « les niveaux élevés d'IgG non neutralisantes pour la protéine N pourraient jouer un rôle de cheval de Troie pour le SRAS-CoV2 et faciliter l'entrée du virus dans les cellules immunitaires avec une fixation pour fragmenter les régions cristallisables (Fc) des lymphocytes, des cellules dendritiques, des macrophages, des cellules tueuses naturelles , et même des plaquettes. Les cellules immunitaires infectées répondent par la production de cytokines et l'autophagie. »
Cela pourrait également être la raison d'un taux plus élevé d'embolie pulmonaire et de thrombose dans le COVID-19 sévère, secondaire à une infection plaquettaire par le virus avec auto-lyse secondaire conduisant à l'activation de l'agrégation plaquettaire et de la coagulation.
Un autre mécanisme suggéré implique des cellules infectées avec l'expression de la protéine N dans la paroi cellulaire. Les IgG anti-N interagissent avec ces particules sur les cellules hôtes immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles, les neutrophiles et les macrophages, déclenchant une cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps.
Pourtant, une autre voie vers la tempête de cytokines est la formation de complexes immuns ciblant la protéine N. Cela provoque la sécrétion d'IL6 par les cellules immunitaires, qui est connue pour être un puissant stimulateur de l'inflammation locale et systémique.
Implications et orientations futures
L'étude actuelle est limitée par l'incertitude concernant les IgG non neutralisantes totales et l'absence d'évaluation séparée des autres anticorps non neutralisants. L'échantillon était trop petit pour démontrer un lien entre la mortalité anti-N IgG et COVID-19.
Les chercheurs appellent à la validation de ces résultats, ainsi qu'à élucider le mécanisme de pathogénicité des IgG anti-N dans le COVID-19 sévère, en particulier par rapport à la mortalité dans cette condition. Cela peut aider à comprendre comment l'ADE est impliquée dans l'hypercoagulabilité via l'activation plaquettaire, et ainsi à faire évoluer de meilleures thérapies.
L'étude conclut que sous réserve de validation, « Lors de l'évaluation initiale des patients atteints de COVID19, les IgG ciblant la protéine N du SRAS-CoV2 doivent être incluses parmi les mesures. »
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
