Le coronavirus 2 (SARS-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a mené à une manifestation mondiale de la maladie de coronavirus 2019 (COVID-19), avec plus de six millions de morts de plus de 448 millions de cas d’infection. Cela a stimulé le développement rapide de vaccins dans l’année qui a suivi l’épidémie, qui ont été déployés à grande échelle dans de nombreux pays développés et en développement, dans le but de mettre fin à la pandémie et de permettre un retour à la normale.
Cependant, l’émergence de nouvelles variantes avec des mutations d’échappement a jeté une clé dans ces plans. La recherche d’épitopes conservés qui ne subiraient pas de mutation en raison de leur centralité dans la réplication virale a commencé.
Un nouveau papier dans Rapports de cellule décrit une nouvelle approche par laquelle les antigènes du SRAS-2 ont été analysés pour les sites conservés qui peuvent être ciblés par des anticorps largement neutralisants qui conféreront également une immunité à d’autres Sarbecovirus, en particulier à d’autres coronavirus.
Sommaire
introduction
La glycoprotéine de pointe virale est l’antigène immunodominant, en particulier le domaine de liaison au récepteur (RBD) contenant le motif de liaison au récepteur (RBM), qui interagit avec le récepteur de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Bon nombre des anticorps neutralisants puissants actuellement identifiés (nAbs) sont dirigés contre le RBM, empêchant la liaison de l’ACE2 au SRAS-2 ainsi qu’aux coronavirus apparentés.
Le RBM contient des régions largement variables, avec quelques parties conservées. Il existe d’autres épitopes RBD en dehors du RBM qui sont hautement conservés dans les Sarbecovirus et dans les nouvelles variantes du SRAS-CoV-2. L’objectif des scientifiques de cette étude était d’utiliser des stratégies rationnelles de conception d’immunogènes, puisque « diriger la réponse immunitaire vers ces sites conservés peut réduire la probabilité d’échappement viral et conduire à des réponses plus largement protectrices.”
Ces stratégies comprennent le masquage des épitopes en modifiant les sites putatifs de N-glycosylation (PNG), ainsi que l’échafaudage d’épitopes pour présenter sélectivement des épitopes largement protecteurs. Le SRAS-2 multimérisé ou d’autres RBD de coronavirus sont hautement immunogènes et doivent être testés dans des schémas d’amorçage/de rappel hétérologues dans des organismes précédemment infectés ou exposés au SRAS-2.
Un phénomène appelé empreinte a été décrit en immunologie, par lequel l’organisme produit une réponse immunitaire qui est biaisée vers la première souche à laquelle il a été exposé, ne faisant pas varier les anticorps lorsque l’antigène subit une variation mutationnelle. Cela permet une évasion immunitaire via des mutations. Ainsi, ce « péché antigénique originel » peut être nocif pour la réponse immunitaire adaptative.
Ingénierie de l’immunogène
L’étude actuelle a utilisé les deux moyens : le niveau de glycosylation du RBD a été amélioré, tandis que le RBM du SRAS-2 a été conçu sur un échafaudage hétérologue dérivé d’autres coronavirus – appelé « resurfaçage ». Les RBD du SRAS-1 et du WIV1 apparenté ont été greffés avec succès avec le SARS-2 RBM, qui nécessite un échafaudage pour lier les anticorps spécifiques à l’ACE2 ou au SARS-2, en raison de sa flexibilité conformationnelle.
L’effet du resurfaçage, à savoir l’exposition au (rs)SARS-1 et au rsWIV1 refait surface, a été conservé en se liant à l’anticorps B38 spécifique au SARS-2-RBM et en la liaison ACE2 efficace. L’utilisation de coronavirus qui utilisent le même récepteur pour la liaison, comme dans ce cas, offre une approche pour surmonter la séquence et les contraintes structurelles sur le RBD pour une prise de greffe réussie du RBM d’un autre virus.
L’ingénierie des glycanes a ensuite été employée pour masquer les épitopes conservés qui montrent une liaison réactive croisée aux épitopes communs aux RBD SARS-1, SARS-2 et WIV1, encourageant la génération d’anticorps contre le RBM à la place. Des PNG conservés ont été ajoutés aux RBD SARS-2, rsSARS-1 et rsWIV1 de type sauvage.
Les constructions hyperglycosylées ont été exprimées dans des cellules de mammifères pour s’assurer que la glycosylation était correctement effectuée, ce qui a entraîné une protection contre les glycanes. Bien qu’il y ait eu une double diminution de l’affinité de liaison pour B38, cela est insignifiant et permet une interaction efficace avec ACE2.
La construction modifiée rsSARS-2 ne s’est pas liée aux anticorps S309 et CR3022 à réaction croisée spécifiques au RBD non-RBM, indiquant que les anticorps contre cet immunogène se concentreraient sur le RBM. Pour s’assurer que cela s’est produit avec rsSARS-1 et rsWIV1 également, des mutations spécifiques ont été incorporées pour augmenter la différence antigénique entre les divers RBD d’échafaudage.
Une étiquette de trimérisation immunologiquement silencieuse a été ajoutée à la construction pour améliorer l’avidité de la liaison. Une dose de rappel de vaccin a été administrée avec ces immunogènes de manière à rediriger le foyer de la réponse immunitaire loin de l’antigène initialement imprimé.
Réponse robuste au SARS-2 RBM
Les résultats ont montré une réponse anticorps robuste au SARS-2 RBD de type sauvage, mais pas à la construction glycosylée masquée. Les mutations et l’hyperglycosylation modifiées ont atténué les réponses immunitaires aux épitopes conservés à l’extérieur du RBM, renforçant l’attention sur le SARS-2 RBM.
Seul le cocktail de trimères de type sauvage SARS-1, SARS-2 et WIV1 RBD («cohorte trivalente») était efficace pour concentrer la réponse immunitaire sur les épitopes non RBM sur le SARS-2 RBD, probablement en raison de l’effet d’empreinte du vaccin de pointe SARS-2 d’amorçage. Cela reflète des données antérieures montrant que la capacité de neutralisation est beaucoup plus faible contre les Sarbecovirus apparentés que le SRAS-2 après une exposition précoce à ce dernier.
Se concentrer sur les épitopes RBM ou hors-RBM
Dans un modèle de souris, déjà exposé au pic du SRAS-2, l’utilisation de ces immunogènes modifiés pour stimuler la réponse immunitaire a conduit à une réponse anticorps recentrée ciblant soit le RBM, soit des épitopes en dehors du RBM. Les premiers se sont liés à des épitopes hautement conservés parmi les Sarbecovirus liés au SRAS-2. À l’inverse, l’utilisation de nanoparticules pour multimériser l’immunogène modifié n’a pas réussi à améliorer l’immuno-focalisation ou l’immunogénicité.
Les anticorps dirigés contre le RBM avaient une puissante activité neutralisante contre les variants du SRAS-2 et d’autres coronavirus, tout en conservant une puissance neutralisante élevée contre le SRAS-2 de type sauvage. Ainsi, cette réponse axée sur RBM a fourni une protection efficace contre l’infection par le SRAS-2 chez la souris.
Anticorps largement neutralisants
Lorsque les anticorps résultants ont été isolés et structurellement caractérisés, ils se sont avérés inclure une classe d’anticorps largement neutralisants contre le sarbecovirus.
Conclusion
Nos données montrent comment des immunogènes conçus de manière rationnelle peuvent rediriger les réponses immunitaires vers des épitopes de coronavirus conservés dans le contexte d’une immunité préexistante. Ces résultats pourraient éclairer les vaccins contre les coronavirus de prochaine génération.”
En fait, d’autres virus pourraient également faire l’objet d’études vaccinales similaires.
