Dans un article récent publié dans Immunitéles chercheurs ont proposé que les vaccins ciblant la tige de l’hémagglutinine (HA) immunosous-dominante mais conservée pourraient déclencher des anticorps largement neutralisants (bnAbs) contre les virus de la grippe A.
Sommaire
Arrière plan
Les virus de la grippe sont des pathogènes respiratoires hautement contagieux, mieux prévenus que combattus, tout comme le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Ainsi, les vaccins restent la contre-mesure la plus efficace contre les virus grippaux, réduisent la gravité de la maladie et ralentissent leur transmission.
Les vaccins antigrippaux actuels déclenchent des réponses immunitaires contre la tête HA hypervariable, nécessitant ainsi une vaccination fréquente. De plus, les vaccins antigrippaux sont nécessaires car il est impossible de prédire une vague pandémique de grippe avec les outils de recherche disponibles. À cette fin, l’approche idéale serait de développer et de stocker un vaccin largement réactif contre les virus de la grippe A des groupes 1 et 2, et de le déployer au début d’une pandémie de grippe, éliminant ainsi le besoin de vaccins à souches compatibles généralement conçus et mis à jour chaque année.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont démontré comment un cocktail de nanoparticules souches HA sans tête des groupes 1 et 2 pouvait aider à susciter des bnAb neutralisants intra-groupe et largement réactifs et des réponses immunitaires protectrices contre un large éventail de virus de la grippe A chez la souris, les furets et les primates non humains (PNH).
La tige H10 occupe une position unique entre les tiges HA du groupe 2, c’est-à-dire H3 et H7 phylogénétiquement, et possède des séquences légèrement plus élevées et des identités de résidus exposés au solvant que H3 et H7. Les chercheurs ont donc émis l’hypothèse que le ou les immunogènes souches du groupe 2 à base de H10 pourraient avoir une meilleure surface antigénique pour provoquer des réponses d’anticorps à réaction croisée large contre plusieurs virus de la grippe.
Dans la poursuite, ils ont stabilisé structurellement la tige H10 HA dans des trimères de type natif et les ont affichés sur des nanoparticules de ferritine auto-assemblées appelées H10ssF en utilisant une méthode précédemment établie. Ensuite, ils ont purifié H10ssF auto-assemblé à partir du surnageant de culture de cellules de mammifères transfectées, ce qui a donné un pic distinct d’environ 1,2 MDa sur la chromatographie d’exclusion de taille (SEC).
La reconstruction par microscopie cryoélectronique à une seule particule (cryo-EM) de la particule H10ssF a montré des éléments structuraux du noyau de ferritine et des pointes de trimères de tige HA à une structure de résolution de 4,8 A ̊. De plus, ils ont mesuré la thermostabilité de H10ssF par fluorométrie différentielle à balayage (DSF). En outre, l’équipe a évalué l’intégrité antigénique de H10ssF.
Les chercheurs ont utilisé l’interférométrie de biocouche (BLI) pour mesurer la cinétique de liaison du fragment de liaison à l’antigène d’un anticorps (Fab) de MEDI8852, CT149 et CR8020 à H10ssF. Ils ont mesuré le flux de calcium (Ca2+) par cytométrie en flux (FC) en utilisant des cellules Ramos B recombinantes pour évaluer la capacité de H10ssF à activer les cellules B exprimant les BCR des ancêtres communs non mutés (UCA) des bnAbs humains. L’équipe a immunisé des souris avec H3ssF, H7ssF ou H10ssF à l’aide d’un système adjuvant sigma [SAS]). De même, ils ont immunisé des groupes de souris, de furets et de macaques cynomolgus avec un cocktail de H1ssF et H10ssF (appelé ici H1 + 10ssF) avec un adjuvant d’émulsion huile-dans-eau de squalène (AddaVax).
Résultats
Des tests de microneutralisation à base de virus ont révélé des réponses d’anticorps hétérosous-typiques neutralisant le virus chez les souris et les furets, et leurs sérums ont neutralisé les cinq virus pseudotypés représentant les virus de la grippe A humaine des groupes 1 et 2. Cependant, les sérums immuns NHP n’ont pas montré de neutralisation détectable contre le virus H3N2.
Les études précliniques évaluant l’immunogénicité des vaccins dans des modèles de petits animaux ne récapitulent pas les réponses immunitaires complexes observées chez l’homme. Par exemple, l’utilisation du gène VH1-69 a largement limité les réponses des bnAb à la tige HA du groupe 1, qui n’existent pas chez ces espèces animales. Même les PSN ne possèdent pas le gène humain VH1-69, le gène le plus répandu utilisé pour les bnAb dirigés contre la tige du groupe 1. Au lieu de cela, ils utilisent les gènes IGHV3S5 et IGHV3S25 VH pour cibler le même épitope souche.
Même si les PSN génèrent des réponses bnAb de type humain à la tige HA du groupe 1 ou du groupe 2 après une infection ou une vaccination, aucun bnAb PSN n’a largement neutralisé les virus grippaux des groupes 1 et 2 signalés à ce jour.
Les PSN immunisés avec H1 + 10ssF ont induit un répertoire diversifié de cellules B spécifiques de HA à réaction croisée, y compris certaines qui ont réagi de manière croisée avec les HA du groupe 1 et du groupe 2. Ainsi, l’équipe unicellulaire a trié les cellules H1 + H10 + B des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) au cours de la semaine 12 de l’animal M08145 et a séquencé leurs gènes Ig. Plus important encore, les chercheurs ont déchiffré un mode de reconnaissance de HA via le motif codé par le gène DH, courant dans les NHP et les bnAb humains. Le gène DH3-3 humain a codé le motif canonique CDR H3 de la classe VH6-1 + DH3-3 humaine de bnAbs. En outre, 789-203-3C12 ciblait le supersite canonique de la tige HA, les sous-unités HA1 et HA2 fournissant respectivement 15 % et 85 % d’une surface enterrée totale (BSA) de 988 A ̊2. Ensuite, les chercheurs ont identifié le NHP bnAb 789-203-3C12, un bnAb croisé, ressemblant à cette classe de bnAb, un clonotype public de bnAb humain, offrant ainsi un modèle pour des vaccins antigrippaux largement protecteurs pour les humains.
conclusion
Le gène IGHD3-41 semble conservé chez le macaque. Cependant, il était surprenant que ce gène, parmi de nombreux gènes DH avec un cadre de lecture particulier, ait facilité la reconnaissance de la tige HA de la grippe entre les humains et les macaques. Cependant, de nombreuses questions cruciales restent sans réponse concernant ce phénomène. Par exemple, il n’est pas clair si le gène VH pose ou non un goulot d’étranglement immunogénétique chez les macaques comme le fait le gène IGHV6-1 pour le clonotype public VH6-1 + DH3-3. De plus, les études n’ont pas encore élucidé pourquoi le bnAb 789-203-3C12 ne neutralise pas les virus H3N2 et s’il s’agit d’une limitation commune à tous les bnAb du groupe croisé NHP. Des efforts plus concertés de découverte d’anticorps seraient nécessaires pour répondre à ces questions et tirer parti du modèle NHP pour étudier les processus immunologiques dotés de gènes germinaux en réponse à la tige HA.
Une étude récente a montré que le sous-type de virus de la grippe auquel l’individu a été exposé pour la première fois dans sa petite enfance (H1N1, H2N2 ou H3N2) détermine son « empreinte immunologique ». Il introduit probablement un biais dépendant de l’année de naissance dans le répertoire immunitaire et influence la préférence du groupe pour l’immunité induite par le vaccin, ce qui rend difficile l’obtention d’une immunité universelle contre la grippe chez l’homme. Pourtant, les vaccins candidats en développement clinique actif se sont révélés prometteurs dans les essais cliniques humains de phase I en suscitant des réponses d’anticorps dirigés contre la tige HA chez les adultes ayant une immunité préexistante contre la grippe. Même l’étude rapporte que les nanoparticules de tige HA du groupe 1 et du groupe 2 sont entrées dans les essais cliniques de phase 1 évaluant leur innocuité et leur immunogénicité chez l’homme. Bientôt, il y aura une mine d’informations sur les stratégies de vaccination à base de tiges HA montrant des moyens d’éliciter et de remodeler le répertoire immunitaire chez l’homme face à l’immunité préexistante contre la grippe. Alternativement, l’établissement d’une empreinte immunologique à réaction croisée largement dirigée par la tige par la vaccination chez les nourrissons est faisable, bien que la même chose semble improbable chez les adultes.
Le bloc de construction des nanoparticules de tige HA était codé par un seul gène (gène DH3-3 humain) et son assemblage était précis et efficace, ce qui en faisait un candidat pour les approches de délivrance de vaccins génétiques telles que l’ARNm et les vecteurs viraux recombinants. Ces modalités vaccinales ont aidé avec succès à lutter contre la pandémie de SRAS-CoV-2 en cours et devraient jouer un rôle majeur dans les futurs vaccins.
Dans l’ensemble, cette étude a fourni une preuve de concept que ces modalités de vaccin avec de nouveaux adjuvants innovants aideraient à surmonter les défis, tels que l’immunité cellulaire préexistante et la durabilité. Cette approche offrirait également de meilleures options de fabrication et d’économie de dose tout en suscitant une large immunité protectrice intergroupe contre plusieurs virus grippaux.
