Les ingénieurs de Penn ont concocté une nouvelle façon d'améliorer la délivrance de l'ARNm, en développant une « recette » optimale pour les lipides ionisables – ; ingrédients clés des nanoparticules lipidiques (LNP), les molécules à l’origine des vaccins contre la COVID-19 et d’autres thérapies innovantes. La méthode, décrite dans Génie biomédical naturelreflète le processus itératif de développement d’un plat culinaire et pourrait conduire à des vaccins et des produits thérapeutiques à ARNm plus sûrs et plus efficaces.
Tout comme un chef perfectionne un plat en expérimentant des saveurs et des textures, les chercheurs ont utilisé un processus itératif, testant des variations pour trouver la structure idéale du lipide ionisable. La structure de ce lipide influence la capacité des LNP à délivrer avec succès leur contenu et fait progresser les thérapies à ARNm pour les vaccins et l'édition génétique.
Sommaire
Une percée dans la conception du LNP
Les nanoparticules ont transformé la manière dont les vaccins et les produits thérapeutiques à ARNm sont administrés en leur permettant de voyager en toute sécurité à travers le corps, d'atteindre les cellules cibles et de libérer efficacement leur contenu. À lui seul, l’ARN est fragile et se dissoudrait autrement sans jamais atteindre sa cible.
Au cœur de ces nanoparticules se trouvent des lipides ionisables, des molécules spéciales qui peuvent basculer entre des états chargés et neutres en fonction de leur environnement. Ce changement est essentiel pour le voyage des nanoparticules : dans la circulation sanguine, les lipides ionisables restent neutres, évitant ainsi la toxicité. Mais une fois à l’intérieur de la cellule cible, ils deviennent chargés positivement, déclenchant la libération de la charge utile d’ARNm.
Dirigés par Michael J. Mitchell, professeur agrégé en bio-ingénierie, les chercheurs ont affiné ce processus de délivrance en optimisant la structure des lipides ionisables. Allant au-delà des méthodes existantes limitées par des compromis entre vitesse et précision, l’équipe a développé un processus « d’évolution chimique dirigée » étape par étape. En cinq cycles, chacun affinant davantage les lipides, ils ont créé des dizaines de lipides hautement performants et biodégradables – ; certains dépassent même les normes de l’industrie.
La sauce secrète : évolution chimique dirigée
Pour développer des lipides ionisables plus sûrs et plus efficaces, les ingénieurs de Penn ont utilisé une approche unique qui combine deux méthodes dominantes : la chimie médicinale, qui implique la conception lente et laborieuse de molécules, une étape à la fois, et la chimie combinatoire, qui implique la génération rapide de nombreuses molécules différentes. des réactions simples. Le premier a une grande précision mais une faible vitesse, tandis que le second a une faible précision et une vitesse élevée.
« Nous pensions qu'il serait peut-être possible de tirer le meilleur parti des deux mondes », déclare Xuexiang Han, premier auteur de l'article et, jusqu'à récemment, chercheur postdoctoral au Mitchell Lab. « Haute vitesse et grande précision, mais nous avons dû penser en dehors des limites traditionnelles du domaine. »
En empruntant l'idée d'évolution dirigée, une technique utilisée à la fois en chimie et en biologie qui imite le processus de sélection naturelle, les chercheurs ont combiné précision et rapidité de production pour obtenir leur « recette » lipidique idéale.
Le processus commence par la génération d’une grande variété de molécules, qui sont sélectionnées pour leur capacité à délivrer de l’ARNm. Les lipides les plus performants sont ensuite utilisés comme points de départ pour générer une autre série de variantes moléculaires, et ainsi de suite, jusqu’à ce qu’il ne reste que des variantes très performantes.
Un ingrédient innovant : A3 couplage
Un contributeur crucial à la recette de l’équipe pour améliorer les lipides ionisables est A3 couplage, une réaction à trois composants nommée pour ses ingrédients chimiques : une amine, un aldéhyde et un alcyne.
La réaction, qui n'a jamais été exploitée pour synthétiser des lipides ionisables pour les LNP, utilise des ingrédients peu coûteux et disponibles dans le commerce et ne produit que de l'eau comme sous-produit, ce qui en fait un choix rentable et respectueux de l'environnement pour produire rapidement le grand nombre de variantes de lipides ionisables nécessaires. comme ingrédients d’une évolution dirigée.
Nous avons constaté que le A3 La réaction était non seulement efficace, mais également suffisamment flexible pour permettre un contrôle précis de la structure moléculaire des lipides. »
Michael J. Mitchell, professeur agrégé en bioingénierie, École d'ingénierie et de sciences appliquées de l'Université de Pennsylvanie
Cette flexibilité était essentielle pour affiner les propriétés des lipides ionisables afin d’assurer une délivrance sûre et efficace de l’ARNm.
Pourquoi cette avance est importante
Cette nouvelle méthode de conception de lipides ionisables devrait avoir de vastes implications pour les vaccins et les produits thérapeutiques à base d'ARNm, prêts à traiter toute une série de pathologies, allant des troubles génétiques aux maladies infectieuses.
Dans ce travail, les lipides optimisés ont amélioré l'administration d'ARNm dans des modèles précliniques pour deux applications hautement prioritaires : l'édition de gènes responsables de l'amylose héréditaire, une maladie rare qui entraîne des dépôts anormaux de protéines dans tout le corps, et l'amélioration de l'administration du vaccin à ARNm contre la COVID-19. . Dans les deux cas, les lipides modifiés ont montré des performances supérieures à celles des lipides standards actuels de l’industrie.
Au-delà de ces applications spécifiques, la nouvelle approche a le potentiel d’accélérer le développement global de thérapies à base d’ARNm. Même si le développement d'un lipide efficace à l'aide de méthodes traditionnelles peut prendre des années, le processus d'évolution dirigé par l'équipe pourrait réduire ce délai à quelques mois, voire quelques semaines.
« Nous espérons que cette méthode accélérera le développement de produits thérapeutiques et de vaccins à base d'ARNm, en apportant de nouveaux traitements aux patients plus rapidement que jamais », a déclaré Mitchell.
Une nouvelle frontière pour la livraison d'ARNm
Les LNP représentent un moyen sûr et flexible de fournir du matériel génétique, mais leur succès dépend des propriétés de leurs lipides ionisables. Le processus de conception itératif des Penn Engineers permet aux chercheurs d’améliorer ces lipides avec une vitesse et une précision sans précédent, rapprochant ainsi la prochaine génération de thérapies à ARNm de la réalité.
Avec cette recette innovante pour les LNP, les ingénieurs de Penn ont fait un grand pas en avant dans l'avancement de la technologie de l'ARNm, offrant l'espoir d'une voie plus rapide et plus efficace vers des traitements qui changent la vie.
Cette étude a été menée à l'École d'ingénierie et de sciences appliquées de l'Université de Pennsylvanie et soutenue par le prix du nouvel innovateur du directeur des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis (DP2 TR002776), un prix de carrière du Burroughs Wellcome Fund à l'interface scientifique (CASI), un prix CAREER de la National Science Foundation des États-Unis (CBET-2145491), une bourse de recherche de l'American Cancer Society (RSG-22-122-01-ET) et iECURE.
Les co-auteurs supplémentaires incluent Kelsey L. Swingle, Junchao Xu, Ningqiang Gong, Lulu Xue, Giangqiang Shi et Il-Chul Yoon de Penn Engineering ; Rohan Palanki, de Penn Medicine et Penn Engineering ; Mohamad-Gabriel Alameh, Rakan El-Mayta, Garima Dwivedi, James M. Wilson et Drew Weissman de Penn Medicine ; et Claude C. Warzecha de Gemma Therapeutics.
