Les protéines kinases sont les commutateurs moléculaires de la cellule. Ils contrôlent la croissance, la division, la communication et la survie en attachant des groupes phosphate à d'autres protéines. Lorsque ces interrupteurs sont bloqués en position « marche », ils peuvent provoquer le cancer et d’autres maladies. Il n’est pas surprenant que les kinases soient devenues l’une des familles de médicaments cibles les plus importantes en médecine moderne : aujourd’hui, plus de 80 inhibiteurs de kinases sont approuvés par la FDA, et près de deux fois plus sont en développement clinique.
Ces médicaments ont été conçus pour bloquer l’activité enzymatique. Mais une nouvelle étude menée par le CeMM, le Centre de recherche en médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences (Vienne), l'Institut AITHYRA pour l'intelligence artificielle en biomédecine (Vienne) et l'Institut de recherche en biomédecine (Barcelone), en collaboration avec des partenaires d'Europe, des États-Unis et de la Chine, révèle une tournure surprenante : les inhibiteurs de kinases peuvent également accélérer la dégradation des protéines mêmes qu'ils ciblent. Les résultats, publiés dans Nature, montrent que la dégradation induite par les médicaments n'est pas une bizarrerie rare mais une caractéristique commune et potentiellement exploitable de la pharmacologie des inhibiteurs de kinases.
Un regard systématique sur un phénomène négligé
Des indices selon lesquels les inhibiteurs pourraient déstabiliser leurs cibles avaient déjà fait surface, mais leur portée et leurs mécanismes n'étaient pas clairs. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont systématiquement profilé 98 kinases avec une bibliothèque de 1 570 inhibiteurs, surveillant ainsi l’abondance des protéines au fil du temps. Le résultat a été frappant : 232 composés ont abaissé les niveaux d’au moins une kinase, avec 66 kinases différentes affectées.
Certains de ces cas ont suivi la voie connue de ce qu'on appelle la « privation de chaperon », où la liaison de l'inhibiteur empêche le chaperon stabilisant HSP90 de protéger ses kinases clientes. Mais beaucoup d’autres ne l’ont pas fait. Au lieu de cela, l'équipe a découvert un principe mécanistique commun : les inhibiteurs peuvent pousser les kinases vers des états modifiés via des changements d'activité, de localisation ou d'assemblage, qui sont naturellement instables et donc éliminés plus rapidement par les propres circuits protéolytiques de la cellule.
« La dégradation induite par les inhibiteurs s'avère étonnamment répandue », déclare Natalie Scholes, chercheuse postdoctorale principale au CeMM et première auteure de l'étude. « Nos données montrent que les petites molécules ne bloquent pas seulement l'activité des kinases ; elles peuvent déplacer les protéines vers des conformations que la cellule reconnaît comme instables. Cela signifie que les inhibiteurs peuvent également servir de dégradateurs, ajoutant une toute nouvelle couche au fonctionnement de ces médicaments. »
Trois études de cas, un principe fédérateur
Pour décortiquer ces mécanismes, les chercheurs se sont concentrés sur trois kinases aux destins très différents : Les chercheurs ont illustré ce principe avec trois exemples : une kinase (LYN) a été éliminée en quelques minutes une fois qu'un inhibiteur a actionné son interrupteur de stabilité naturel ; un autre (BLK) n'a été décomposé qu'après avoir été libéré de la membrane cellulaire dans le cytosol par un complexe de protéase lié à la membrane ; et un troisième (RIPK2) a été éliminé après avoir formé de grands amas de protéines que la cellule a reconnus et éliminés grâce à sa machinerie de recyclage. Ensemble, ces cas illustrent une règle plus large : les inhibiteurs peuvent « surcharger » les voies de dégradation endogènes, poussant les kinases dans des états instables que la machinerie de contrôle qualité de la cellule supprime.
Cette étude démontre que la dégradation n'est pas une anomalie mais fait partie du spectre pharmacologique des inhibiteurs de kinases. Comprendre cette dimension pourrait nous aider à concevoir de meilleurs médicaments qui non seulement inhiberaient les kinases mais les supprimeraient complètement – et dans certains cas, cela pourrait expliquer les effets inattendus des thérapies existantes. »
Georg Winter, directeur de l'Institut AITHYRA pour l'IA biomédicale, chercheur principal adjoint au CeMM et auteur principal de l'étude
