Les scientifiques ont découvert comment une mutation mitochondriale recâble la fonction immunitaire dans un modèle de troubles mitochondriaux primaires héréditaires, qui conduisent souvent à de graves invalidités et à la mort. Ils ont découvert que cette mutation héréditaire unique provoque des problèmes dans tout le corps chez un modèle animal une fois que sa réponse immunitaire est déclenchée.
Bien que les scientifiques soulignent que la recherche en est à un stade relativement précoce, il s’agit de l’un des premiers travaux à montrer qu’une mutation héréditaire de l’ADN mitochondrial peut remodeler indépendamment la fonction des cellules immunitaires et la signalisation inflammatoire.
Il propose ainsi une hypothèse plausible quant à la raison pour laquelle les individus atteints de troubles mitochondriaux primaires héréditaires éprouvent souvent des problèmes avec plusieurs organes et souffrent d'infections et de septicémies répétées. De plus, il cible potentiellement des maillons spécifiques de la chaîne de réponse immunitaire qui offrent le plus grand potentiel de succès thérapeutique.
Dylan Ryan, professeur adjoint à la Trinity's School of Biochemistry and Immunology, anciennement basé à l'unité de biologie mitochondriale MRC de l'Université de Cambridge, est l'auteur principal de l'article de recherche, qui vient d'être publié dans une revue de premier plan. Communications naturelles.
Le Dr Ryan a déclaré : « De nombreux patients vivant avec des troubles mitochondriaux primaires héréditaires semblent être plus sensibles aux infections récurrentes et à la septicémie, qui peuvent déclencher l'apparition de symptômes, aggraver les symptômes développés ou provoquer une mortalité importante. Le mécanisme précis de cela n'est pas clair, ce qui entrave bien sûr toute tentative de développement de thérapies efficaces.
Compte tenu de la nature rare de ces troubles, nous avons effectué ce travail sur un modèle de souris expérimental, nous ne voulons donc pas surestimer les résultats. Cependant, nous avons découvert un certain nombre de pièces du puzzle qui soutiennent les rapports descriptifs chez les patients humains. Ceci nous aide à mieux comprendre ce qui se produit probablement à un niveau mécaniste lorsque le système immunitaire est déclenché dans le contexte de défauts mitochondriaux et s'enfuit avec lui-même. »
En fin de compte, nous devons être prudents, étant donné qu'il s'agit d'une recherche à un stade précoce, mais nous sommes enthousiasmés quant à ce que cela pourrait un jour signifier pour les patients atteints de maladies mitochondriales.
Dr Eloïse Marques, associée de recherche à l'unité de biologie mitochondriale du MRC et première auteure de l'étude
Plus précisément, dans cette étude, les scientifiques ont montré que le m.5019A>G mt-ARNtHélas Cette mutation chez la souris, qui modélise certaines mutations de patients, entraîne un changement fondamental dans l'équilibre immunitaire des macrophages, reliant directement l'échec bioénergétique aux défauts de signalisation immunitaire innée.
Les macrophages (cellules immunitaires clés) présentant cette mutation spécifique présentent une « explosion d'interféron » précoce via une voie de signalisation spécifique, qui est ensuite suivie d'une phase retardée entraînée par la libération d'ADN et d'ARN mitochondriaux qui active une autre voie de signalisation spécifique. Les interférons agissent pour relancer notre système immunitaire lorsque des agents pathogènes ou des virus sont détectés, mais cela provoque la libération d'espèces réactives toxiques de l'oxygène qui, si rien n'est fait, peuvent provoquer une réponse excessive et une série de problèmes en cascade.
Ce double mécanisme récemment découvert relie les dommages mitochondriaux à l'activité chronique de l'interféron et représente une « alarme antivirale » – une caractéristique clé (mais pas bien comprise) de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires.
Les souris présentant la mutation mitochondriale ont montré une signalisation excessive de l'interféron et un comportement de maladie aggravé lorsque leur système immunitaire était déclenché par une toxine, ce qui a révélé que ce défaut mitochondrial perturbait l'homéostasie immunitaire au niveau du corps entier pendant l'inflammation.
« L'importance de ceci est qu'en montrant que cette seule mutation héréditaire de l'ADNmt est suffisante pour perturber l'immunité innée, notre travail peut aider à recadrer les troubles mitochondriaux primaires comme étant non seulement une erreur innée du syndrome du métabolisme, mais également un trouble de la régulation immunitaire », a ajouté le Dr Ryan, basé au Trinity Biomedical Sciences Institute (TBSI).
« Le travail suggère que si nous pouvions restaurer thérapeutiquement la fonction mitochondriale ou moduler la signalisation de l'interféron, de telles approches pourraient un jour être utiles pour atténuer le risque d'inflammation et de septicémie. »
