Dans une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* preprint server, des chercheurs américains rapportent que deux inhibiteurs de l’iminosucre glucosidase ont la capacité de supprimer la réplication du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) en culture tissulaire – à des concentrations au moins 100 fois inférieures à celles requises pour les effets cytotoxiques.
Alors que la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) progresse, de nouveaux agents antiviraux efficaces contre le SRAS-CoV-2 sont nécessaires de toute urgence, malgré une disponibilité croissante de vaccins. Le remdesivir est toujours le seul médicament entièrement homologué pour le traitement des personnes touchées, mais son efficacité est controversée.
Les inhibiteurs de l’iminosucre glucosidase ont leur rôle dans diverses maladies virales (par exemple, hépatite B et Ebola), car ils empêchent le processus de repliement d’une gamme de glycoprotéines virales liées à l’azote. De plus, ce sont des inhibiteurs compétitifs des glucosidases réticulaires endoplasmiques (ER) de l’hôte.
Étant donné que le SRAS-CoV-2 (mais aussi le SARS-CoV original) utilisent le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) et abritent tous deux des polypeptides à pointe hautement N-glycosylés et essentiels, une hypothèse valable est que le SRAS-CoV-2 être également sensible à l’inhibition de la glucosidase ER. De plus, ils peuvent potentialiser l’activité anti-SARS-CoV-2 des antiviraux directs, tels que le remdesivir.
Par conséquent, un groupe de recherche de l’Université de Pennsylvanie Perelman School of Medicine, du Baruch S. Blumberg Institute et de l’Université du Texas Medical Branch à Galveston a décidé d’explorer la validité de ces hypothèses par deux inhibiteurs de l’iminosugar glucosidase – NBDNJ («Miglustat / Zavesca») et uréido-N-hexyl désoxynojirimycine (BSBI-19029).
Sommaire
Approche méthodologique
Afin d’évaluer la capacité des iminosucres mentionnés ci-dessus NBDNJ et BSBI 19029 à arrêter avec succès la réplication du SRAS-CoV-2 en culture tissulaire, les chercheurs ont utilisé le NBDNJ obtenu commercialement, tandis que BSBI-19029 a été synthétisé à partir de bromohexyl protégé par le tert-butyl-diméthyl-silyle- de l’alcool.
Pour l’analyse antivirale, des cellules de carcinome épithélial basal alvéolaire humain (c’est-à-dire des cellules A549ACE2) et à la fois le SARS-CoV-2 de type sauvage et un mNeonGreen SARS-CoV-2 stable (icSARS-CoV-2-mNG) ont été utilisés. L’activité SARS-CoV-2 a été observée par méthode d’imagerie directe avec un lecteur de plaque multimode Perkin Elmer EnVision.
De plus, étant donné que le remdesivir est déjà largement utilisé pour la gestion du COVID-19, les chercheurs voulaient également déterminer si les combinaisons de NBDNJ ou de BSBI 19029 avec le remdesivir sont également efficaces pour lutter contre cette infection.
Combinaisons de NBDNJ et de Remdesivir pour supprimer le SRAS-CoV-2. Les cellules A549ACE2 du poumon humain (carcinome) ont été infectées par le SRAS-CoV-2 (souche USA-WA1 / 2020) en l’absence et en présence de concentrations variables de médicaments, et après 48 heures, colorées avec des anticorps anti-nucléocapside et des images (20X) lues dans le filtre bleu pour détecter la tache DAPI
Élimination du signal SARS-CoV-2
Dans cette étude, 5 micromoles de remdesivir ont presque entièrement supprimé le signal détectable du SRAS-CoV-2. Cependant, une découverte encourageante était que le NBDNJ et le BSBI 19029 présentaient également une activité antivirale substantielle, réprimant la plupart du signal du SRAS-CoV-2 à 1000 micromoles et 5 micromoles, respectivement.
De plus, le remdesivir a réprimé l’icSARS-CoV-2-mNG de manière dose-sensible, avec une concentration inhibitrice demi-maximale (CI50) estimée à environ 2 nanomoles dans ce test. Le NBDNJ et le BSBI 19029 ont également réprimé l’icSARS-CoV-2-mNG d’une manière non cytotoxique sensible à la dose.
La découverte importante était que l’association du NBDNJ ou du BSBI 19029 à certaines doses micromolaires avec le remdesivir éliminait presque complètement le signal du SRAS-CoV-2, sans aucune preuve d’antagonisme entre ces médicaments. En fait, c’était tout le contraire – les deux composés semblent potentialiser l’activité anti-SRAS-CoV-2 du remdesivir.
De nouveaux joueurs en ville?
Même si les concentrations exactes de médicaments utilisés dans cette étude peuvent ne pas correspondre directement aux concentrations nécessaires in vivo, les résultats présentés sont plutôt prometteurs. En outre, compte tenu du mécanisme d’action de l’iminosucre, il n’est pas surprenant que les iminosucres potentialisent l’activité antivirale du remdesivir, même si la posologie exacte doit encore être élucidée.
«Puisque le NBDNJ est déjà un médicament approuvé pour l’usage humain, il est possible que l’évaluation de sa valeur dans la gestion du SRAS-CoV-2 puisse être explorée assez rapidement chez les humains», affirment les auteurs de cette étude. bioRxiv papier. «Qu’il n’antagonise pas et puisse même potentialiser le remdesivir, qui s’est avéré efficace, mais dont la valeur thérapeutique est limitée, est particulièrement excitant», ajoutent-ils.
Dans tous les cas, des efforts de recherche supplémentaires sur le sujet sont justifiés, en particulier compte tenu du potentiel des composés susmentionnés à provoquer des troubles gastro-intestinaux lorsqu’ils sont appliqués à des doses plus élevées et pendant des périodes prolongées. Cependant, les résultats présentés ici offrent un rayon de promesses pour élargir notre arsenal thérapeutique contre le COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
