La croissance osseuse se produit par la prolifération de cellules spécialisées du tissu du cartilage, appelées chondrocytes, à chaque extrémité d'un os. Ce processus nécessite la synthèse de la matrice extracellulaire (ECM) dans les plaques de croissance osseuse. Une hormone peptidique, connue sous le nom de peptide natriurétique de type C (CNP), joue un rôle pivot en se liant à ses récepteurs spécifiques présents sur les chondrocytes et en déclenchant une cascade de signalisation dans ces cellules. Le récepteur lié au CNP active une molécule, la guanosine monophosphate cyclique (CGMP), qui active à son tour la protéine kinase G (PKG) qui phosphoryle un canal ionique membranaire. Ce canal ionique est responsable de l'hyperpolarisation de la cellule, c'est-à-dire, provoquant un efflux d'ions de potassium positifs hors de la cellule, créant ainsi un potentiel intracellulaire négatif net.
Ce potentiel négatif stimule l'ouverture des canaux calciques, entraînant un afflux d'ions calcium dans les chondrocytes via les canaux TRPM7. Après cela, les molécules de signalisation dépendantes du calcium sont activées, ce qui entraîne davantage la production d'ECM et favorise la croissance osseuse. Une enzyme appelée phosphodiestérase 3 (PDE3), qui convertit le CGMP en GMP. L'inhibition de PDE3 est susceptible d'augmenter les niveaux de CGMP à l'état d'équilibre dans la cellule, entraînant ainsi toute la cascade d'événements cellulaires qui peuvent favoriser la croissance osseuse squelettique.
Les inhibiteurs de PDE3 sont déjà en usage clinique pour traiter l'insuffisance cardiaque, la thrombose, l'asthme et d'autres conditions, mais leur potentiel dans la promotion de la croissance osseuse en améliorant la signalisation du CNP est resté inexploré. Maintenant, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur agrégé Atsuhiko Ichimura de l'Université de Ritsumeikan, le professeur Hiroshi Takeshima de l'Université de Kyoto, et l'étudiant diplômé Takaaki Kawabe de l'Université de Kyoto ont mis en place le rôle des inhibiteurs de PDE3 in Bos, à la fois in vivo et ex vivo. Cette étude a été publiée dans le British Journal of Pharmacology le 02 juin 2025. Nous donnant plus d'informations sur cette étude, le Dr Ichimura a déclaré: « Nous avons précédemment rapporté que CNP stimule les chondrocytes de Ca2 + autonomes pour faciliter la synthèse de l'ECM pour la croissance osseuse.
L'équipe de recherche a mené des études d'imagerie ainsi que des analyses biochimiques et histologiques des chondrocytes et in vivo en utilisant des modèles de souris pour comprendre les effets pharmacologiques des inhibiteurs de PDE3 sur la croissance osseuse. Lorsque le cilostazol, un inhibiteur représentatif de PDE3, a été ajouté au milieu de croissance des cultures osseuses métatarsiennes, les chercheurs ont observé une augmentation significative de la croissance osseuse par rapport aux cultures témoins. « Dans les os traités au cilostazol, les zones de chondrocytes rondes et en colonnes ont été préférentiellement élargies », partage l'étudiant diplômé Takaaki Kawabe sur les résultats expérimentaux de l'équipe.
Pour comprendre les effets in vivo des inhibiteurs de PDE3, des souris de trois semaines ont été traitées avec des injections intrapéritonéales de cilostazol pendant jusqu'à quatre semaines. Leur poids corporel et leur longueur corporelle (longueur naso-anale) ont été mesurés et comparés à ceux des traitements témoins. Au cours des quatre semaines de traitement, la longueur du corps des souris traitées au cilostazol a augmenté de manière significative, démontrant que l'application des inhibiteurs de PDE3 peut potentiellement stimuler la croissance corporelle chez les jeunes souris. L'évaluation immunochimique du CGMP dans les os cultivées traitées au cilostazol a révélé que la teneur en CGMP dans ces cellules était presque 1,7 fois plus élevée que celle des cultures témoins. Cela souligne la capacité des inhibiteurs de PDE3 à inhiber sélectivement la conversion du CGMP en GMP dans ces cellules, améliorant la voie de signalisation CNP dans ces cellules.
Ces résultats démontrent que les inhibiteurs de PDE3 activent la signalisation du CNP, ce qui entraîne la synthèse ECM et la croissance osseuse.
« Nos recherches suggèrent que les inhibiteurs de PDE3 pourraient être réutilisés pour le traitement des conditions caractérisées par une courte stature, comme l'achondroplasie ou la stature courte idiopathique », ajoute le Dr Ichimura et le professeur Takeshima, mettant en évidence l'application potentielle de cette étude.
Avec d'autres essais, les médicaments d'inhibiteurs de PDE3 peuvent trouver une utilisation en combinaison avec les traitements actuels pour une croissance squelettique défectueux et conduire à une amélioration des résultats des patients.
ATTENTION: Cette recherche est basée sur des expériences précliniques chez la souris. L'auto-administration des inhibiteurs du PDE3 disponible dans le commerce est strictement interdite, car il est peu probable qu'il favorise la croissance osseuse et pourrait provoquer des effets secondaires graves, tels que l'hypotension et la coagulation sanguine altérée.
