Cela pourrait ressembler à un petit jeu à l'échelle moléculaire.
Les protéines filamenteuses présentes dans les cellules du muscle cardiaque doivent avoir exactement la même longueur afin de pouvoir se coordonner parfaitement pour faire battre le cœur.
Une autre protéine décide quand le filament est de la bonne taille et y met un tout petit bonnet. Mais, si cette protéine fait une erreur et met le capuchon trop tôt, une autre protéine, la leiomodine, arrive et fait tomber le capuchon.
Cette petite danse à l'échelle moléculaire peut sembler insignifiante, mais elle joue un rôle essentiel dans le développement d'un cœur et d'autres muscles sains. Reporting dans le journal, Biologie de Plos, une équipe de recherche du WSU a prouvé pour la première fois comment le mécanisme fonctionne.
Cette découverte pourrait un jour conduire à de meilleurs diagnostics et traitements médicaux pour les maladies cardiaques héréditaires graves et parfois dévastatrices qui résultent de mutations génétiques dans les protéines.
L'une de ces conditions, la cardiomyopathie, affecte jusqu'à une personne sur 500 dans le monde et peut souvent être mortelle ou avoir des conséquences sur la santé à vie. Une maladie similaire appelée myopathie némaline affecte les muscles squelettiques dans tout le corps avec des conséquences souvent dévastatrices.
Des mutations de ces protéines sont observées chez les patients atteints de myopathie. Notre travail consiste à prouver que ces mutations sont à l'origine de ces problèmes et à proposer des stratégies de traitement. «
Alla Kostyukova, chef de projet et professeur agrégé, Gene and Linda Voiland School of Chemical Engineering and Bioengineering, Washington State University
Le muscle cardiaque est constitué de minuscules filaments épais et minces de protéines. À l'aide de signaux électriques, les filaments en forme de corde se lient et se détachent dans une architecture complexe et précise, permettant au muscle cardiaque de se contracter et de battre.
Les filaments minces sont constitués d'actine, la protéine la plus abondante du corps humain. La tropomysine, une autre protéine, s'enroule autour des filaments d'actine. La tropomyosine avec deux autres protéines, la tropomoduline et la leiomodine, à l'extrémité des filaments d'actine agissent comme une sorte de chapeau et déterminent la longueur du filament.
«Il est magnifiquement conçu», a déclaré Kostyukova, dont la recherche est axée sur la compréhension des structures des protéines.
Et, étroitement réglementé.
Pour garder le muscle cardiaque en bonne santé, les filaments d'actine, qui mesurent environ un micron de long, doivent tous avoir exactement la même longueur. Dans les familles atteintes de cardiomyopathie, les mutations génétiques entraînent la formation de filaments trop courts ou trop longs. Les personnes touchées peuvent avoir des problèmes cardiaques importants qui entraînent une invalidité, une maladie et la mort.
Dans un projet qui a duré sept ans, les chercheurs ont prouvé que la leiomodine se fixe à l'extrémité du filament d'actine et expulse l'autre protéine, la tropomoduline, pour assurer la bonne longueur du filament d'actine.
« C'est la première fois que cela est démontré avec une précision au niveau atomique », a déclaré Dmitri Tolkatchev, professeur assistant de recherche à l'école Voiland et auteur principal de l'article. « Auparavant, plusieurs laboratoires ont tenté de résoudre ce problème avec très peu de succès. Avec nos données, nous avons enfin une preuve directe. »
Les chercheurs ont utilisé des approches de pointe pour fabriquer les protéines clés et les étudier au niveau moléculaire et cellulaire. Le travail consistait à concevoir les molécules, à les construire au niveau du gène dans un plasmide, puis à les produire dans des cellules bactériennes ou cardiaques.
Les chercheurs ont utilisé la résonance magnétique nucléaire, qui fonctionne sur le même principe physique que l'imagerie par résonance magnétique (IRM), pour comprendre la liaison des protéines au niveau atomique. Ils ont également utilisé la simulation dynamique moléculaire pour les modéliser.
« La probabilité de pouvoir montrer ce mécanisme n'était pas élevée, mais l'impact de la découverte l'est », a déclaré Tolkatchev, un expert en résonance magnétique nucléaire. « C'était un problème très important à étudier et pourrait avoir un impact significatif dans le domaine de la mécanique musculaire. »
Les chercheurs espèrent poursuivre les travaux en identifiant des composants supplémentaires et des mécanismes moléculaires qui régulent l'architecture des filaments fins, qu'ils soient malades ou sains.
Le groupe multidisciplinaire comprenait des chercheurs de l'Université de l'Arizona dirigés par Carol Gregorio, directrice du département de médecine cellulaire et moléculaire.
Le groupe de WSU possède une expertise dans la structure des protéines, la biochimie structurale et les propriétés des filaments d'actine et des protéines régulatrices, et le groupe UA possède une expertise en biologie moléculaire, cellulaire et développementale de l'assemblage musculaire. Le travail collaboratif a été financé par les National Institutes of Health.
La source:
Université d'État de Washington
Référence du journal:
Tolkatchev, D., et al. (2020) Leiomodin crée un capuchon qui fuit à l'extrémité pointue des filaments minces d'actine. PLOS Biologie. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000848.
